细胞外基质ECM

细胞生物学，细胞外基质，北京大学医学部，医学，若有错误请指正

细胞外基质 ECM

• 概念
  • 细胞外间隙中，由蛋白质和糖类组成的不溶性大分子纤维网络和凝胶 =胶原+弹性蛋白+非胶原糖蛋白+糖胺聚糖+蛋白聚糖
• 基膜BL
  • 特化的ECM，薄而坚韧的网膜
  • 分布：上皮细胞，内皮细胞，肌细胞等
  • 成分：层粘连蛋白+4型胶原+蛋白聚糖（渗滤素）+内联蛋白
  • 功能
    • 决定上皮/内皮细胞的形状与极性，调节细胞增殖，分化，迁移
    • 参与创伤愈合和组织修复，胚胎发育
    • 肿瘤发展：肿瘤细胞实现转移要过三次基膜
  • 人工基膜：细胞生长分化，代谢毒理，肿瘤侵袭，体内外血管新生研究
• 成分
  • 糖胺聚糖GAG
    • =重复的二糖单位（氨基己糖+糖醛酸）构成的直链多糖
    • 分类
      • 透明质酸HA=N乙酰氨基葡萄糖+葡萄糖醛酸，无硫酸化修饰
      • 硫酸xx素，肝素
    • 特性：高度亲水；缓冲抗压
  • 蛋白聚糖PG
    • =糖胺聚糖+蛋白质的丝氨酸残基共价结合的巨大分子
    • 单体：除HA外所有GAG都形成PG，糖基化修饰主要在高尔基体
    • 多聚体：若干单体以非共价键与HA结合
    • 特性：高度亲水；缓冲抗压；有与生长因子等结合的位点
  • 弹性蛋白
    • 非糖基化的纤维状蛋白质，富含Pro和Gly,很少羟化，高度疏水
    • 生成细胞
      • 成纤维细胞、大动脉平滑肌细胞和软骨细胞
    • 存在于伸展性较大的组织中肺、大动脉血管等
  • 胶原 collagen
    • 一般特点
      • ECM的骨架结构，糖蛋白，含量丰富
    • 基本结构
      • 三条肽链形成的三股超螺旋结构，每条肽链称α链 α链有Gly-X-Y三肽重复序列（X=脯/赖aa,Y=羟脯/羟赖aa）
    • 分类
      • 原纤维性胶原（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V和XI型胶原） 原纤维相关胶原（IX和Ⅻ型） 成网胶原（Ⅳ和VII型胶原；是基膜成分）
    • 产生细胞
      • 间质型细胞为主：成纤维细胞、成骨细胞，成软骨细胞
    • 生成过程
      • 细胞内：转录、翻译、前链的修饰（羟化；糖基化）及修饰后聚合
      • 细胞外：形成原胶原（胶原纤维的基本结构单位）→原纤维→胶原纤维
    • 功能
      • ECM的骨架；胶原纤维抗张力强
  • 纤连蛋白FN
    • 广泛存在于ECM，细胞表面，血浆的糖蛋白
    • 有RGD(精氨酸一甘氨酸一天门冬氨酸)序列，V字形结构
    • 功能
      • 诱导细胞粘附、铺展和迁移运动
  • 层黏连蛋白LN
    • 高分子量糖蛋白，=重链α+轻链β和γ=十字形
    • 形成多功能的结构域，有RGD序列；基膜中特有的黏附蛋白 是胚胎发育中最早出现的细胞外基质成分
• ECM的主要受体
  • 特征
    • 多为跨膜糖蛋白，一种受体识别多个ECM配体分子
  • 整合素 integrins
    • 介导细胞在ECM上的黏附;介导基膜与细胞的连接;可识别RGD三肽
  • 整合素介导的 信号通路
    • 活化：αβ亚基亚基折叠→非活化；αβ亚基伸展→活化
    • ·胞外信号内传：ECM-integrin-FAK激活通路 ·粘着斑激酶 FAK：在FA的组装中发挥中心作用 非膜受体型酪氨酸激酶；发生自身磷酸化；“脚手架”作用 ·粘着斑 FA： 整合素；粘着斑激酶(FAK)； Talin(踝蛋白)，α亚基；桩蛋白(paxilin),β亚基
    • 胞内信号外传：胞内调节蛋白结合整合素使其活化，影响ECM 组分的装配和空间定位，并传递机械作用力，影响细胞外环境
  • 整合素与肿瘤
    • α5β1---FN在多种细胞高表达
• ECM的降解
  • 各种酶
  • 蛋白成分
    • 基质金属蛋白酶 MMP家族
      • 催化活性依赖于锌等金属离子 以无活性的酶原形式分泌至ECM或细胞膜 表达水平与肿瘤的侵袭转移能力相关
    • 丝氨酸蛋白酶家族
    • 二者联用
  • 糖链部分
    • 糖苷酶催化降解
  • 其他
    • 骨胶原可维持10年不降解；肌腱胶原转换最慢
    • 肿瘤细胞产生明胶酶
    • 胶原酶活性高度特异，仅水解特定蛋白少数部位
    • 降解失调导致坏血病，脆骨病，骨性关节炎等
• ECM的功能
  • 物理学功能
    • 1. 维持组织的结构形态 2. 决定组织的牵张强度 3. 决定组织的伸缩弹性 4. 参与创面的收缩愈合 5. 维持组织的内环境 6. 贮存细胞因子
  • 生物学功能
    • 1. 调控细胞的存活：失巢凋亡 2. 调控细胞增殖与分化：锚定依赖性生长 3. 调控细胞的迁移运动 4. 促进创伤修复和组织再生 5. 调节免疫反应
• ECM与疾病
  • 糖胺聚糖和 蛋白聚糖异常
    • 黏多糖贮积症MPS： 大量的黏多糖(糖胺聚糖)蓄积在次级溶酶体；特定的糖苷酶/硫酸脂酶遗传性缺乏； 染色体隐性遗传；身材矮小，皮肤粗糙，骨骼变形，肝脾肿大，角膜混浊，智力障碍
    • 骨关节炎：蛋白聚糖生成不足或过度降解
    • 动脉粥样硬化：糖胺聚糖和蛋白聚糖组成和数量改变,含胆固醇高的低密度脂蛋白LDL及钙在动脉壁的沉积
    • 肿瘤：蛋白聚糖在肿瘤组织中总量、比例改变
  • 胶原蛋白异常
    • 坏血病：维生素c缺乏脯氨酰羟化酶活性降低，前胶原羟化不足
    • 脑血管疾病： 胶原沉积过多致脑梗死；胶原沉积过少致血管扩张，继发Charcot-Bouchard动脉瘤
    • 脏器纤维化
    • 骨胶原病：成骨不全OI：脆骨病/瓷娃娃；编码Ⅰ型胶原 α1 链和 α2 链的基因如果发生突变或缺失；蓝色巩膜-硬化性耳聋-反复骨折
  • 弹性纤维异常
    • 威廉氏综合征：弹性蛋白基因和某些基因缺失；会主动脉瓣上狭窄和弥漫性发育不良
    • 马凡氏综合征：微原纤维蛋白I基因突变
  • 纤黏连蛋白和 层黏连蛋白异常
    • 肾小球肾炎:与血浆、组织中的纤连蛋白有关
    • 纤维增生:一般伴有纤连蛋白含量升高
    • 糖尿病：肾小球基膜中层黏连蛋白的含量减低，而血清中出现基膜的降解产物
    • 肾小球肾炎:血清中出现抗层黏连蛋白抗体，引起自身免疫反应