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细胞微环境及其与细胞间相互作用
医学细胞生物学第十一章整理，细胞微环境是由相邻细胞和非细胞成分共同构成的局部区室，它参与其细胞组织结构有序性和稳定性的维持，也参与其细胞本身功能活动的调控。
编辑于2020-12-22 09:35:15- 相似推荐
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细胞微环境及其与细胞的相互作用
细胞微环境
细胞微环境的定义
细胞微环境是由相邻细胞和非细胞成分共同构成的局部区室，它参与其细胞组织结构有序性和稳定性的维持，也参与其细胞本身功能活动的调控
细胞微环境的组成
细胞微环境主要有不同类型的细胞成分，细胞外基质，细胞外调节分子和液体物质组成
微环境的细胞成分
干细胞微环境中主要是干细胞龛（支持细胞）
有些组织未分化前体细胞 其相邻微小血管
肿瘤细胞微环境中存在大量的间质细胞
炎性细胞 内皮细胞 脂肪细胞 肿瘤相关成纤维细胞（肿瘤细胞微环境中无神经细胞）
细胞外基质
存在形式
存在于细胞之间 间质性基质
存在于内皮细胞和上皮细胞的基底部 基膜or基底膜
定义
细胞外基质是细胞微环境的核心组分，细胞外积致有细胞合成并分泌到细胞外空间，是一个有许多大分子，主要是一些蛋白和多糖或蛋白聚糖构成的精密有序的三维网状结构
作用
细胞外基质，不仅对组织细胞起支持保护营养作用，还与细胞增殖，分化，代谢，识别，粘着，迁移等基本生命活动密切相关
ECM中的生物大分子所构成的三维网状结构，为细胞和组织提供结构支持
ECM 还可以通过黏附受体进行信号传导，并且可以结合储存，释放生长因子和其它生物活性分子
在血管组织中，不仅作为结构物质支持血管的形成，也是血管生成促进因子和抑制因子的储存场所，ECM中的生物活性分子在蛋白酶的作用下激活和释放作用于内皮细胞或微环境中的其他细胞
主要组成成分
糖胺聚糖与蛋白聚糖
糖胺聚糖（GAG）（黏多糖）（氨基聚糖）
重复二糖单位构成，直链多糖
二糖单位
氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖）（N-乙酰氨基半乳糖）
糖残基（硫酸基团，羧基） 大量负电荷 （GAG在水中粘稠而有弹性） 糖醛酸
葡萄糖醛酸
艾杜糖醛酸
糖残基性质，连结方式，硫酸化数量，存在部位 分类
透明质酸（HA）
重复二糖单位
D-葡萄糖醛酸
N-乙酰氨基葡萄糖
组织分布
结缔组织 皮肤 软骨 滑液 玻璃体
结构最简单 亲水➕负电 弹性 抗压
胚胎发育早期 组织创伤修复 分泌大量透明质酸 促进增殖迁移 （透明质酸酶降解）
硫酸软骨素（CS）
重复二糖单位
D-葡萄糖醛酸
N-乙酰氨基半乳糖
组织分布
软骨 角膜 皮肤 骨 动脉
硫酸皮肤素（DS）
重复二糖单位
N-乙酰氨基半乳糖
L-葡萄糖醛酸or艾杜糖醛酸
组织分布
皮肤 血管 心瓣膜 韧带
硫酸乙酰肝素（HS）
重复二糖单位
D-葡萄糖醛酸or艾杜糖醛酸
N-乙酰氨基葡萄糖
组织分布
肺 动脉 细胞表面
肝素（heparin）
重复二糖单位
D-葡萄糖醛酸or艾杜糖醛酸
N-乙酰氨基葡萄糖
组织分布
肺 肝 皮肤 肥大细胞
硫酸角质素（KS）
重复二糖单位
D-半乳糖
N-乙酰氨基葡萄糖
组织分布
软骨 角膜 椎间盘
蛋白聚糖（PG）
糖胺聚糖➕核心蛋白（单链多肽）共价形成 高分子量复合物
分子机构
单链多肽➕糖胺聚糖（共价键）↓
蛋白聚糖单体➕透明质酸（非共价键）↓
蛋白聚糖多聚体 （软骨中的蛋白聚糖复合体 最巨大分子之一 长几微米 ）
合成装配 蛋白聚糖的一个显著的特点是多态性，它可以含有不同氨基酸序列的核心蛋白以及成分和纯度不同的多糖链，其功能由各自的核心蛋白和糖胺聚糖所决定
核心蛋白肽链 （粗面内质网核糖体） 多糖侧链（高尔基复合体）
1.连接四糖 木糖-半乳糖-半乳糖-葡萄糖醛酸➕核心蛋白丝氨酸残基（共价）
2.糖基转移酶 一个个糖基依次添加 形成糖胺聚糖糖链
常见蛋白聚糖
聚集素 乙聚糖 装饰素 渗滤素 丝甘素 黏结蛋白聚糖-1
共性
高分子量含糖化合物，构成细胞外高度亲水的凝胶，赋予组织良好弹性和抗压性
功能
使组织具有弹性和抗压性
对物质转运有选择渗透性
角膜中蛋白聚糖具有透光性
角膜中主要含有硫酸软骨素和硫酸角质素，由于高度硫酸化，使基质脱水变得致密，阻止血管的形成，使角膜柔软并具有透光性，同时，角质化具有保护作用
糖胺聚糖有抗凝血作用
肝素蛋白聚糖
细胞表面的蛋白聚糖有传递信息的作用
黏结蛋白聚糖 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖
糖胺聚糖和蛋白聚糖与组织老化有关
随年龄增长，透明质酸和硫酸软骨素含量逐渐减少，一部分被硫酸皮肤素替代 蛋白质糖中糖量链比重下降，导致组织保水性及弹性减弱，糖胺聚糖和蛋白聚糖变化与老化过程有关，糖胺聚糖众多，阴离子可结合钙离子，在组织钙化，尤其是骨盐沉积中起重要作用
与疾病的关系
黏多糖累积病 Hunter综合征（缺乏降解糖胺聚糖的酶 如糖苷酶或硫酸酯酶）
动脉粥样硬化 （患者血管内皮细胞表面硫酸乙酰肝素（HS)和硫酸软骨素(CS)含量下降 硫酸皮肤素蛋白聚糖含量升高，与低密度脂蛋白结合导致脂类的沉积）
糖胺聚糖变化与蛋白聚糖分子异常表达对肿瘤的发生发展转移有重要意义
透明质酸形成含水凝胶，有利于细胞的增殖和迁移，并抑制细胞分化，硫酸软骨素可促进乳腺癌 艾氏腹水癌等生长，硫酸乙酰肝素硫酸化程度降低，为肿瘤细胞增殖，脱落，转移提供了条件
胶原和弹性蛋白
胶原
胶原是细胞外基质的骨架结构
胶原是动物体内高度特化的纤维蛋白家族是人体含量最丰富的蛋白质约占人体蛋白质总量的25%以上
遍布于体内各种器官和组织结缔组织中，特别丰富，是细胞外基质的框架结构
胶原可由成纤维细胞，软骨细胞，成骨细胞以及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外
1.胶原的分子结构
典型胶原分子呈纤维状 （原胶原） 三条α多肽链盘绕而成的三股螺旋结构
每α肽链氨基组成和排列独特，含有丰富的甘氨酸（Gly)和脯氨酸(Pro)
甘氨酸含量占1/3，脯氨酸及羟脯氨酸约占1/4
阿尔法肽链中氨基酸组成规律的Gly-X-Y(X一般为脯氨酸，ｙ一般为羟脯氨酸或羟赖氨酸)
由于三肽重复顺序中甘氨酸分子量最小，是肽链卷曲成规律的阿尔法螺旋结构，而肽链的羟基化和糖基化，使肽链相互交联，形成稳定的三啊尔法螺旋结构
2.胶原的类型
阿尔法链是原胶原的基本亚单位，目前已发现人基因组中有42个编码阿尔法链的基因
Ⅰ型胶原（异源三聚体）
Ⅱ和Ⅲ型胶原是同源三聚体
Ⅳ型胶原 在阿尔法链中不含规则的三肽重复序列，分泌到细胞外基质的前胶原分子前肽不被切除，装配成高级结构，两个前胶原分子羧基端头对头相接成二聚体，几个二聚体在相互交联成网络构成基膜的骨架结构，与层粘连蛋白硫酸乙酰肝素蛋白聚糖等组装成基膜
3.胶原合成装配与降解 胶原的合成和组装始于内质网，在高尔基体中进行修饰，最后在细胞外组装成胶原纤维
1.胶原在细胞内的合成
①内质网合成前α-链 ②前α-链羟化 ③前α-链糖基化 ④三条前α-链形成三股螺旋结构（前胶原） ⑤转运至高尔基体加工修饰 ⑥形成分泌小泡，分泌到细胞外
2.胶原在细胞外的装配
⑦切除前肽序列，形成胶原分子 ⑧进一步装配成胶原原纤维 ⑨胶原原纤维聚集成胶原纤维
3.胶原的降解
胶原分子可被胶原酶降解，胶原酶活化与抑制，对调节胶原转换率具有重要作用，创伤组织癌变组织中胶原酶活性显著增高
4.胶原的功能
1.胶原在不同组织中行使不同的功能
哺乳动物皮肤中胶原编织成网，分布于皮下结缔组织，具有抗衡来自不同方向张力的作用 肌腱 骨 角膜，横膈肌间中胶原纤维形成胶合板样多片层结构 四型胶原以三维网络形式构成各种上皮细胞基膜的网架结构
2.胶原与细胞的增殖和分化有关
刺激上皮细胞增殖的作用，胶原还起着诱导细胞分化的作用 四型胶原和层粘连蛋白分化为成片层极性排列的上皮细胞 一型胶原与纤连蛋白上分化为结蒂组织的成纤维细胞 二型胶原及软骨粘连蛋白上则分化为软骨细胞
3.哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原
胎儿皮肤中含有大量的三型胶原随着发育，三型逐渐被一型取代，正常人皮肤以一型胶原为主，骨板胶原分子，半衰期长达十年
5.胶原与疾病
胶原病
维生素ｃ缺乏导致维生素ｃ缺乏症
遗传性胶原病
成骨发育不全 爱唐综合征
免疫性胶原病
类风湿性关节炎，慢性肾炎
弹性蛋白
弹性蛋白是构成细胞外基质中弹性纤维网络的主要成分
高度疏水的非糖基化纤维蛋白 不含羟赖氨酸，无糖基化修饰
弹性蛋白的肽链是由两种类型短肽交替排列形成，每种短肽有一个外显子编码
疏水性短肽赋予分子以弹性
富含丙氨酸和赖氨酸残基的阿尔法螺旋短肽
弹性蛋白的合成装配与降解
弹性蛋白在内质网合成以可溶性前体原弹性蛋白的形式分泌到细胞外，通过赖氨酸残基之间相互交联装配成弹性纤维网
弹性纤维网可伸长又可回缩，共存于组织细胞外基质中的弹性纤维与胶原纤维相互交织，分别赋予组织弹性和抗张性
弹性纤维并非单纯由弹性蛋白构成，在其表面还包裹着一层有糖蛋白构成的微原纤维
一种较大的是原纤维蛋白，其基因（FBN1)突变可导致马方综合征
弹性蛋白是动脉中含量最高的细胞外基质蛋白质，占主动脉干重的50%弹性蛋白基因突变可导致动脉壁平滑肌细胞过度增殖而引起动脉狭窄
弹性蛋白降解有弹性蛋白酶催化
非胶原糖蛋白：纤连蛋白和层粘连蛋白
非胶原糖蛋白是多功能大分子在结构上具有多个结构域，可与多种细胞及细胞外基质成分结合，是细胞外基质的组织者
纤连蛋白（FN）人类发现最早的非胶原糖蛋白
分布广泛存在于人和动物组织中属于高分子量糖蛋白
存在形式
可溶性的纤连蛋白 （血浆纤连蛋白）主要肝实质细胞分泌产生
不溶性的纤连蛋白 （细胞纤连蛋白）主要有间质细胞分泌产生
分子结构
血浆纤连蛋白是有两条相似的肽链形成的二聚体，两条肽链，在碳端以二硫键交联形成v字形
细胞纤连蛋白为由二聚体交联后形成的多聚体
构成纤连蛋白分子的不同肽链结构亚单位具有极为相似的氨基酸序列，每个肽链亚单位可构成线性排列的5到6个杆状功能区
不同的杆状功能区，可分别与不同的生物大分子或细胞表面受体结合，如胶原，肝素，凝血蛋白及整联蛋白等，是一种多功能分子
RGD序列 （纤连蛋白肽链中的RGD三肽系列是细胞表面各种纤连蛋白受体识别并结合的最小结构单位）
Arg-Gly-Asp(RGD)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸
纤连蛋白细胞表面受体:整连蛋白家族成员，这种高分子量的穿膜糖蛋白， 阿尔法，贝塔两条多肽链组成的异源二聚体，细胞外功能区有与RGD序列高亲和性结合的部位
功能
介导细胞与细胞外基质间的黏着
通过黏着斑的作用，调节细胞的形状和细胞骨架的装配，促进细胞的铺展，加速细胞的增殖与分化
纤连蛋白与细胞的迁移
细胞通过黏着斑的形成与解离，影响细胞骨架的组装与去组装，促进细胞的迁移运动
纤连蛋白在组织创伤修复中的作用
血浆中的纤连蛋白能促进血液凝固和创伤面的修复
纤原蛋白与疾病的关系
纤连蛋白与肾小球肾炎发生有关
由于血浆纤连蛋白主要来自肝实质细胞，少量来自血管内皮细胞，肝肝坏死，严重肝炎，肝硬化，弥漫型肝癌时，血浆纤连蛋白显著降低
层粘连蛋白(LN)是基膜的主要成分.是胚胎发育过程中最早出现的细胞外基质成分，层粘连蛋白是黏合糖蛋白蛋白含糖量可达15%至28%
层粘连蛋白的分子结构
层粘连蛋白是由阿尔法贝塔伽马三条不同的多肽链组成的异三聚体，三聚体分子由一条重链，阿尔法链和两条轻链贝塔，伽马借二硫键交联而成，，形成不对称十字形构型，有三条短臂一条长臂，三条短臂各由三条肽链的n端序列构成，
层粘连蛋白分子中存在多个结构区域具有和多个物质结合的位点，还可通过自身RGD序列与细胞膜上的整连蛋白结合
层粘连蛋白的功能
从正脸蛋白是基膜的主要成分，在基膜的基本框架的构建和组装中起关键作用
层粘连蛋白借助RGD三肽序列使细胞粘附固定在基底膜上，促进细胞的生长，并使细胞铺展而保持一定的形态
层粘连蛋白通过与细胞间的相互作用，可直接或间接控制细胞的活动
层粘连蛋白在早期胚胎中对于保持细胞间的粘黏附，细胞的极性及细胞的分化具有重要意义
层粘连蛋白与疾病
层粘连蛋白在体内合成与降解异常与许多疾病有关，糖尿病性肾病的肾小球基底膜层粘连蛋白含量明显降低
一些疾病与层粘连蛋白的自身免疫反应有关，如由链球菌感染所致肾小球肾炎患者血中出现抗层粘连蛋白的抗体，从而引起自身免疫反应，导致肾小球基底膜受损
在扩张性心肌病与心肌炎患者血清中也检测到了抗层粘连蛋白的抗体
残渣连蛋白具有促进肿瘤细胞生长和转移的作用
细胞外基质的特化结构 基膜
基膜也称基底膜，是细胞外基质的特化结构形式，以不同形态存在于不同组织结构中 在各种上皮与内皮组织中，基膜存在于细胞基底部，是细胞基部的支撑点， 在肌肉，脂肪等组织基膜包绕在细胞周围，将细胞与结缔组织隔离 在肾小球中，基膜介于两层细胞内皮细胞与足细胞之间，是滤过膜的主要结构
在胚胎发育过程中，基膜为细胞的分离和分化提供支架，在成年参与细胞的增殖分化牵引和组织损伤修复等过程，基膜是机体抵抗肿瘤细胞转移和侵袭的第一道防线
组成成分
Ⅳ型胶原
碳端球状头部之间的非共价键相互作用，氮端非球状尾部之间共价交联形成构成基膜基本框架的二维网络结构
层粘连蛋白
非对称型十字结构，通过长短臂端相连装配成二维纤维网络结构，进而通过巢蛋白与四型胶原与二维网络相连
巢蛋白
作为连接四型胶原纤维网络与层粘连蛋白纤维网络之间的连桥
协助细胞外基质中其他成分的结合，在基膜组装中起重要作用
渗滤素
渗滤素是基膜最丰富的蛋白聚糖之一
分子中的硫酸乙酰肝素糖链连接于核心蛋白质的N端，可与四型胶原，层粘连蛋白，纤连蛋白等结合，共同构成网络结构
生物学功能
基膜不仅是一层结构膜，而且具有多方面的功能
基膜是上皮细胞的支撑垫，在上皮组织与结缔组织之间起结构连接作用
基膜可作为细胞的选择性通过屏障
基膜对分子的通透具有高度选择性
结构表现形式
凝胶样基质
糖胺聚糖与蛋白聚糖
纤维网架
结构作用
胶原和弹性蛋白
黏着作用
非胶原糖蛋白：纤连蛋白和层粘连蛋白
细胞外调节因子
信号分子，是指生物体内某些化学分子与相应细胞受体相结合，在细胞间或细胞内传递信息，如激素，神经递质，生长因子等
细胞因子是一类特殊的信号分子，是由免疫细胞(如单核巨噬细胞T细胞B细胞NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞,表皮细胞,成纤维细胞)分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质
生物化学多样性，特异性 生物物理学多样性（分子结构力学特性，微环境剪切流）
子主题
细胞微环境与细胞间的相互作用
机体的组织是由细胞与细胞微环境相互作用，共同构成的，两者之间有着十分密切的关系，细胞微环境与细胞间的相互作用，主要是细胞外基质与细胞间的相互作用，细胞与细胞间的相互作用
细胞外基质影响细胞的形态结构
细胞外基质影响细胞的生存与死亡
失巢凋亡现象
细胞外基质调节细胞增殖
贴壁依赖性生长
细胞外基质参与细胞分化调控
细胞外基质影响细胞迁移
在细胞迁移过程中，细胞发生黏附与去黏附，细胞骨架组装与去组装等都离不开细胞外基质
细胞外基质是由其所在组织细胞分泌的
细胞外基质成分的降解是在细胞的控制下进行的
细胞外基质成分的降解是由细胞分泌的蛋白水解酶催化的，细胞外基质成分在细胞分泌的基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶家族联合作用下被降解
细胞还可分泌基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶抑制剂控制蛋白酶作用程度和范围
细胞与细胞间的相互作用
相邻细胞分泌的旁分泌因子对细胞的作用
细胞膜并置在一起的近分泌相互作用
细胞微环境异常与疾病
在正常生理条件下，细胞微环境依赖，其中各种组成成分共同作用的相对平衡，而维持在一种稳定状态及稳态，然而，当受到到其他组织或来源因素，特别是病理因素影响时，细胞微环境稳态，将被打破，微环境失衡将导致细胞行为发生改变进而导致疾病
肿瘤发生发展
器官的纤维化
转化生长因子β（TGF--β）
细胞微环境中的细胞因子在体内促进细胞外基质成分合成，同时也被认为是介导纤维增生病的关键因子
对机体组织产生损伤反应，主要归于自分泌环路机制，能够使组织修复过程变成慢性的进行性过程，最终导致组织器官发生纤维化硬化结构，破坏功能丧失
组织创伤修复
止血和炎症反应阶段
细胞增殖分化阶段
组织重建或瘢痕形成阶段
修复细胞大量增殖与凋亡抑制
细胞外基质中胶原合成与降解失衡
部分生长因子的大量产生