生物化学与分子生物学——肝的生物化学

人民卫生出版社《生物化学与分子生物学》第十九章 肝的生物化学思维导图，包含肝的结构特点、肝在物质代谢中的作用、胆色素的代谢与黄疸、胆汁与胆汁酸的代谢等。

肝的生物化学

• 肝的结构特点
  • 具有肝动脉和门静脉双重血液供应
    • 肝动脉
      • 获得来自肺及其他组织
        • 氧
        • 代谢物
    • 门静脉
      • 获得来自肠道
        • 各种营养物质
  • 存在肝静脉和胆道系统双重输出通道
    • 肝静脉
      • 与体循环相连
        • 排出代谢产物或代谢中间产物
    • 胆道系统
      • 与肠道相通
        • 排出一些代谢废物
        • 排出胆汁入肠道
  • 具有丰富的肝血窦
    • 肝细胞与血液进行充分的物质交换
  • 肝细胞有丰富的细胞器
    • 丰富的酶体系
• 肝在物质代谢中的作用
  • 维持血糖水平相对稳定
    • 调节糖原的合成与分解
      • 合成
        • 己糖激酶
          • 葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸
            • 葡萄糖-6-磷酸再进一步合成肝糖原
      • 分解
        • 葡萄糖-6-磷酸酶（肌组织🈚）
          • 将葡萄糖-6-磷酸直接转化为葡萄糖
            • 葡萄糖-6-磷酸来自肝糖原的分解
    • 糖异生途径
      • 肾脏也可以进行糖异生
      • 原料
        • 生糖氨基酸
        • 乳酸
        • 甘油
      • 主要途径条件
        • 长期饥饿状态
    • 糖酵解途径
    • 糖的有氧氧化
    • 磷酸戊糖途径
      • 为肝的生物转化作用提供NADPH
  • 在脂质代谢中占中心地位
    • 脂肪酸的氧化
    • 脂肪酸的合成及酯化
    • 酮体的生成
      • 肝内生酮肝外用
    • 胆固醇的合成与转变
      • 胆道几乎是机体排出胆固醇及其转化产物的唯一途径
        • 肝合成胆汁酸是降解胆固醇的最重要途径
    • 脂蛋白与载脂蛋白的合成
      • 肝磷脂的合成障碍
        • 影响VLDL的合成和分泌
          • 肝内脂肪运出障碍而在肝中堆积
            • 脂肪肝发生机制之一
    • 脂蛋白的降解
      • 肝是降解LDL的主要器官
  • 蛋白质合成及代谢分解活跃
    • 血浆蛋白质代谢
      • 90％以上血浆蛋白质的合成与分泌（除γ-球蛋白———来自浆细胞）
        • 清蛋白
        • 凝血因子
          • 严重肝细胞损伤时，出现凝血时间延长和出血倾向
        • 载脂蛋白
      • 清除血浆蛋白质（清蛋白除外）
    • 氨基酸代谢
      • 除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）以外的所有氨基酸分解和转变
        • 转氨基
        • 脱氨基
        • 脱羧基
        • 转甲基
      • 解氨毒
        • 鸟氨酸循环合成尿素
          • 严重肝病，血氨升高、氨中毒——导致肝性脑病
        • 氨转变为谷氨酰胺
      • 胺类物质生物转化
        • 针对对象
          • 芳香族氨基酸脱羧基产生的苯乙胺、酪胺等芳香族胺
        • 机制
          • 肝单胺氧化酶作用下氧化而清除
            • 严重肝病，芳香族胺类透过血脑屏障进入脑组织经羟化后生成苯乙醇胺和章胺（结构类似儿茶酚胺）——假神经递质——大脑发生异常抑制——肝性脑病
  • 多种维生素和辅酶的代谢
    • 脂溶性维生素的吸收
      • 肝合成和分泌胆汁酸
        • ADEK
    • 维生素的储存
      • AEKB12
    • 维生素的运输
      • 视黄醇的运输
        • 视黄醇是维生素A中的一种
          • 维生素A1
            • 视黄醇
          • 维生素A2
            • 3-脱氢视黄醇
        • 视黄醇结合蛋白的合成
      • 维生素D的运输
        • 维生素D结合蛋白的合成
    • 维生素的转化
      • 胡萝卜素
        • 维生素A
      • 维生素PP
        • 辅酶Ⅰ（NAD+）和辅酶Ⅱ(NADP+)
      • 泛酸（维生素B5)
        • 辅酶A（CoA)
      • 维生素B1
        • 焦磷酸硫胺素（TPP）
      • 维生素D3
        • 25—羟维生素D3
  • 多种激素的灭活
    • 肝细胞严重损伤时，激素灭活功能降低，体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平提高
      • 疾病
        • 男性乳房女性化
        • 蜘蛛痣
        • 肝掌（雌激素使局部小动脉扩张）
        • 水钠潴留
    • 水溶性激素
      • 与细胞膜上特异受体结合后内吞入肝细胞代谢转化
    • 脂溶性激素
      • 扩散作用
        • 与肝内葡糖醛酸或活性硫酸等结合后灭活
• 胆汁与胆汁酸的代谢
  • 胆汁
    • 分类
      • 肝胆汁
      • 胆囊胆汁
        • 肝胆汁经胆囊浓缩
    • 主要有机成分
      • 胆汁酸盐（含量最高）
      • 胆固醇
      • 胆色素
      • 多种酶类
  • 胆汁酸
    • 分类
      • 按结构
        • 游离胆汁酸
          • 胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸
        • 结合胆汁酸
          • 游离氨基酸+甘氨酸或牛磺酸
            • 甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸
      • 按来源
        • 初级胆汁酸
          • 在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物
        • 次级胆汁酸
          • 在肠菌作用下，初级胆汁酸第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物
    • 主要生理功能
      • 促进脂质的消化与吸收（主要功能）
        • 胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂
          • 降低油水两相的界面张力
      • 维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出（避免形成胆结石）
        • 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例
          • 肝合成胆汁酸或卵磷脂的能力下降
          • 消化道丢失胆汁酸过多
          • 胆汁酸肠肝循环减少
          • 排入胆汁中的胆固醇过多（高胆固醇血症）
          • 胆汁中胆汁酸和卵磷脂与胆固醇的比例下降（小于10：1）
            • 胆固醇析出沉淀
              • 胆结石
    • 胆汁酸的代谢以及胆汁酸的肠肝循环
      • 胆汁酸的代谢
        • 初级胆汁酸的合成
          • 部位
            • 肝细胞的胞液和微粒体中
          • 原料
            • 胆固醇（主要）
            • 甘氨酸
            • 牛磺酸
          • 关键酶
            • 胆固醇-7α-羟化酶
              • 胆汁酸合成即胆固醇分解关键酶
          • 合成过程
        • 次级胆汁酸
          • 部位
            • 小肠下段和大肠
          • 合成过程
      • 胆汁酸的肠肝循环
        • 概念
          • 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,经胆道再次排入肠腔的过程,
        • 生理意义
          • 使有限的胆汁酸库（bile acid pool）（约3～5克）循环利用，以满足机体对 胆汁酸的生理需求
        • 胆汁酸的两种重吸收方式
          • 未被重吸收的衍生成多种胆烷酸由粪便排出
          • 结合型胆汁酸
            • 在回肠部位被主动重吸收
          • 游离胆汁酸
            • 在小肠各部及大肠被动重吸收
• 肝的生物转化作用
  • 生物转化作用概述
    • 生物转化作用定义
      • 机体对异源物及某些内源性的代谢产物或生物活性物质进行代谢转变，增加其水 溶性和极性，易于从尿或胆汁排出体外的过程
    • 生物转化作用对象
      • 异源物
        • 药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中细菌作用的产物等
      • 内源性物质
        • 激素、神经递质等生物活性物质及其有毒的代谢产物
    • 生物转化的主要场所
      • 肝——主要
      • 肾、肺、胃肠道和皮肤
    • 生物转化的意义
      • 灭活或解毒（虽然也有可能致毒）
      • 增加水溶性和极性
        • 易于从尿或胆汁排出体外
  • Ⅰ相生物转化
    • 反应类型
      • 氧化
        • 单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶
          • 细胞色素P450单加氧酶（CYP）系
            • 又称羟化酶或混合功能氧化酶
            • 目前已知底物最广泛的生物转化酶类
          • 至少两种组分
            • 细胞色素P450（血红素蛋白）
            • NADPH-细胞色素P450还原酶
              • 以FAD为辅基的黄酶
          • 定位
            • 肝细胞微粒体（滑面内质网）
          • 产物
            • 羟化物或环氧化物
          • 底物
            • 脂溶性底物
          • 氧原子来源
            • 氧气
          • 结合临床
            • 黄曲霉素B1是原发性肝癌发生的重要危险因素
              • 黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉2, 3环氧化物，可与DNA分 子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变
        • 单胺氧化酶（MAO）
          • 定位
            • 肝细胞线粒体
          • 催化反应类型
            • 氧化脱氨基作用
          • 底物
            • 脂肪族和芳香族胺类
          • 产物
            • 醛类
              • 在胞质中经醛脱氢酶催化进一步氧化为酸
        • 醇脱氢酶与醛脱氢酶
          • 醇脱氢酶（ADH）
            • 定位
              • 肝细胞细胞质
            • 辅酶
              • NAD+
            • 底物
              • 醇类
            • 产物
              • 醛类
          • 醛脱氢酶（ALDH）
            • 定位
              • 线粒体或细胞质
            • 底物
              • 醛类
            • 产物
              • 酸类
      • 还原
        • 酶
          • 硝基还原酶
          • 偶氮还原酶
        • 产物
          • 胺类
        • 底物
          • 硝基化合物
            • 如：硝基苯
          • 偶氮化合物
            • 如：重氮苯
      • 水解
        • 酶
          • 酯酶
            • 水解酯键
          • 酰胺酶
            • 水解酰胺键
          • 糖苷酶
            • 水解糖苷键
        • 产物特点
          • 通常还需进一步转化反应才能排出体外
        • 底物
          • 酯
          • 酰胺
          • 糖苷
  • Ⅱ相生物转化
    • 反应类型
      • 结合反应
        • 葡糖醛酸结合（最重要、最普遍）
          • 酶
            • UDP-葡糖醛酸基转移酶（UGT）
              • 定位
                • 肝微粒体
          • 葡糖醛酸基的直接供体
            • 尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA)
              • 来源
                • 底物
                  • 尿苷二磷酸葡糖（UDPG）
                • 酶
                  • UDPG脱氢酶（NAD+）
          • 结合临床
            • 葡醛内酯（肝泰乐）治疗肝病
              • 作为葡糖醛酸类制剂增加肝的生物转化作用
          • 结合对象
            • 胆红素、类固醇类激素、吗啡和苯巴比妥类药物
        • 硫酸结合
          • 酶
            • 硫酸转移酶(SULT)
              • 胞质
          • 硫酸供体
            • 3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸（PAPS)
          • 举例
            • 雌酮的灭活
        • 乙酰化
          • 结合对象
            • 芳香胺类
          • 酶
            • 乙酰基转移酶
              • 胞质
          • 乙酰基供体
            • 乙酰CoA
          • 临床
            • 异烟肼（抗结核病药物）：在肝内乙酰基转移酶催化下乙酰化失活而清除
        • 谷胱甘肽结合
          • 结合对象
            • 卤代、环氧化物
          • 酶
            • 谷胱甘肽S-转移酶（GST)
              • 胞质
          • 意义
            • 应对亲电子性异源物的重要防御反应
          • GSH(谷胱甘肽）
            • 抗氧化
            • 解毒性
              • 结合氧化修饰产物，减低其细胞毒性
        • 甲基化反应
          • 结合对象
            • 含有氧、氮、硫等亲核基团化合物
          • 酶（个例）
            • 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）
              • 催化儿茶酚和儿茶酚胺的羟基甲基化
                • 有活性
              • 参与多巴胺类的灭活
          • 甲基供体
            • S-腺苷甲硫氨酸（SAM)
        • 甘氨酸
          • 结合对象
            • 含羧基化合物
          • 举例
            • 马尿酸的生成
      • 结合对象
        • 凡是含有羟基、羧基或氨基
  • 生物转化反应的特点
    • 转化反应的连续性
    • 反应类型的多样性
    • 解毒与致毒的双重性
  • 影响生物转化作用的因素
    • 年龄、性别、营养、疾病及遗传等对生物转化产生明显影响
      • 人肝生物转化酶有一个发育的过程
      • 老年人肝的生物转化能力仍属正常
      • 某些生物转化反应有性别差异
      • 营养状况对生物转化作用亦产生影响
      • 疾病可对肝生物转化作用产生影响
    • 许多异源物可诱导生物转化的酶类
      • 许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同 时，亦可影响对其他异源物的生物转化
• 胆色素的代谢与黄疸
  • 胆色素的代谢
    • 胆色素
      • 定义
        • 体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物
          • 铁卟啉化合物
            • 血红蛋白
            • 肌红蛋白
            • 细胞色素
            • 过氧化氢酶
            • 过氧化物酶
      • 种类
        • 胆绿素
        • 胆红素
          • 胆色素代谢的中心
          • 胆汁中的主要色素
          • 橙黄色
          • 亲脂疏水
            • 脊瓦状的刚性折叠
          • 强有力的内源性抗氧化剂，血清中抗氧化活性的主要成分
            • 胆绿素还原酶循环
        • 胆素原
        • 胆素
    • 胆红素的代谢
      • 胆红素主要源于衰老红细胞的破坏
        • 血红蛋白的降解
          • 血红素
            • 由单核吞噬系统细胞降解生成胆红素
          • 珠蛋白
            • 降解为氨基酸再利用
      • 胆红素的生成
        • 酶
          • 血红素加氧酶（HO）
            • 定位
              • 单核吞噬系统细胞微粒体
            • 底物
              • 血红素
            • 产物
              • 胆绿素
            • 3种同工酶
              • HO-1
                • 迄今所知的诱导物最多的诱导酶
                • 细胞重要的保护机制
                  • 诱导因素的多样性
              • HO-2
                • 仅受糖皮质激素诱导
              • HO-3
          • 胆绿素还原酶
            • 定位
              • 胞质
            • 供氢体
              • NADPH
            • 底物
              • 胆绿素
            • 产物
              • 胆红素
      • 胆红素的运输
        • 运输形式
          • 胆红素-清蛋白复合体
            • 竞争结合剂：磺胺药、水杨酸、胆汁酸等
            • 结合特点
              • 非特异性
              • 非共价可逆性
        • 意义
          • 增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力
          • 暂时性解毒
            • 限制了胆红素自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性
        • 分类胆红素
          • 结合胆红素
          • 未结合胆红素
            • 定义
              • 未经过肝结合转化的，在血浆中与清蛋白结合运输的胆红素
            • 特点
              • 存在分子内氢键
      • 结合胆红素的生成与分泌
        • 原料
          • 胆红素
        • 生成
          • 摄取
            • 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,其 速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力
          • 转运
            • 在胞浆与配体蛋白（Ｙ蛋白或Ｚ蛋白, 以Ｙ蛋白为主 ) 结合
          • 结合转化
            • 葡糖醛酸胆红素的生成
              • 每分子胆红素含有2个羧基，最多结合2分子葡糖醛酸
          • 排泄
            • 结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道
            • 转运蛋白
              • 多耐药相关蛋白2 ( multidrug resistance-like protein 2，MRP2 )
            • 特点
              • 逆浓度梯度的主动转运过程
            • 肝分泌胆红素入胆小管是肝脏代谢胆红素的限速步骤
      • 胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素
        • 胆素原是结合胆红素经肠菌作用的产物
          • 脱去葡糖醛酸基并还原
            • d-尿胆素原
            • 中胆素原
              • 进一步还原
                • 粪胆素原
            • 三种物质总称 胆素原
          • 胆素原氧化生成胆素
            • d-尿胆素
            • i-尿胆素
            • 粪胆素
            • 三种物质合称 胆素
              • 胆素呈黄褐色，成为粪便的主要颜色
                • 胆道完全梗阻时，粪便呈现灰白色或白陶土色
                • 婴儿肠道细菌稀少，未被细菌作用的胆红素随粪便排出，呈现橘黄色
        • 胆素原的肠肝循环
          • 小部分——尿胆素原
            • 尿三胆
              • 尿胆素原
              • 尿胆素
              • 尿胆红素
                • 正常人尿中检测不到
          • 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分重吸收的胆素原再随胆汁排入肠道
  • 高胆红素血症及黄疸
    • 正常人血清胆红素含量甚微
      • 80％未结合胆红素
      • 20％结合胆红素
      • 与清蛋白结合暂时性解毒；与葡糖醛酸结合根本性解毒
      • 正常人肝对胆红素有强大的处理能力
    • 黄疸
      • 溶血性黄疸（肝前性黄疸）
        • 原因
          • 由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞 的摄取、结合转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致
        • 生化检验特征
          • 血浆总胆红素、未结合胆红素含量增高
          • 尿胆红素阴性
          • 尿胆原和尿胆素含量增多，粪胆原与粪胆素亦增加
      • 肝细胞性黄疸
        • 原因
          • 由于肝细胞损伤，其摄取、结合转化和排泄胆红素能力降 低所致
        • 生化检验特征
          • 血清未结合胆红素和结合胆红素均升高
          • 尿胆红素阳性
          • 尿胆素原升高，但若胆小管堵塞严重，则尿胆素原反而降低
          • 粪胆素原含量正常或降低
      • 阻塞性黄疸
        • 原因
          • 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压 力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致
        • 生化检验特征
          • 结合胆红素明显升高
          • 尿胆红素阳性，尿的颜色变深，可呈茶叶水色
          • 粪胆素原及胆素含量降低。完全阻塞病人粪便变成灰白色或白陶土色

乙醇的生物转化

• 醇脱氢酶与醛脱氢酶
• 肝微粒体乙醇氧化系统（MEOS)
  • 酶
    • 乙醇-P450单加氧酶
  • 作用条件
    • 血中乙醇浓度很高时
  • 底物
    • 乙醇
  • 产物
    • 乙醛
  • 临床
    • 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH 的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进 脂质过氧化，引发肝损伤