肾病综合征

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肾病综合征

• 病因分类
  • 原发性
  • 继发性
  • 只有排除继发才可以诊断原发，临床常见原因有感染、风湿免疫系统疾病、肿瘤、代谢性疾病及药物
• 临床表现及病理生理
  • 大量蛋白尿（＞3.5g/1.73m²，儿童50mg/kg）
    • 增加蛋白饮食
      • 增加肾小球压力
    • 减少蛋白饮食
      • 减少蛋白尿，但是也减少了蛋白合成率
    • 长远看可能增加负氮平衡的风险
  • 血浆蛋白浓度的改变
    • 低蛋白血症（血浆白蛋白低于 30g/L）
      • 低白蛋白血症主要由尿液丢失所致。除此之外，低蛋白血症还受以下因素的影响
        • 肝脏白蛋白合成代偿性增加，但这代偿机制似乎被肾病综合征削弱。
        • 肾小管分解白蛋白的能力增加
        • 严重的水肿导致胃肠道吸收能力下降
        • 胃肠道白蛋白的丢失增加，可能于病情的严重程度相关
    • 其他蛋白浓度的改变
      • 血清蛋白电泳中 a,和β球蛋白升高，而α 球蛋白正常或降低;IgG 下降,而 IgA 和 IgE 升高。
      • 蛋白浓度的改变导致了肾病综合征患者其他临床症状，如B因子的缺失，使肾病综合征患者容易感染;纤维蛋白原、凝血因子V、Ⅶ升高，抗凝血因子减少加重了血栓形成的可能。
  • 水钠潴留
    • 组织间液增加超过5kg，即可出现水肿
      • 发病机制（不太明确）
        • 低充盈学说
          • 可解释：尿中大量蛋白质丢失，导致血浆白蛋白下降，使血浆胶体渗透压下降，根据starling定律使水分从血管渗透到细胞外间隙的体液增加所致
          • 但是“低充盈学说”并不能很好地解释所有的肾病综合征患者的临床表现。
            • 临床上肾病综合征患者会出现低血容量的表现如低血压、脉压小、脉搏细弱等症状。但是在临床上，低血容量患者只见于 7%~38%的患者，成人肾病综合征患者中血容量大多为正常甚至增加。这些肾病综合征患者，肾脏钠水排泄障碍可能才是其水肿的主要原因，低蛋白血症只是加重的原因。
            • 单独使用白蛋白并不能增加患者的尿量。相反，单独使用利尿剂却可以使患者利尿。
            • 螺内酯或者 ACEI 等药物能抑制肾素-醛固酮轴的活性，但是使用这些药物并不能增加钠的排泄。
            • 很多肾病综合征患者病情缓解时最初的表现即尿量增加，此时血浆白蛋白并未增加。
            • 很多血浆白蛋白减少的患者并未出现水肿。
        • 高充盈学说
          • 肾脏集合管与肾病综合征的水钠潴留密切相关，并且发现集合管上皮细胞的钠离子通道(ENaC)是钠离子重吸收的关键通路。肾病综合征患者的水肿是由于尿蛋白增加，同时尿液中各种蛋白酶增加，导致集合管系统的 ENaC 被激活，导致钠水重吸收增加，从而导致钠水潴留。
          • 仍然不能完全解释所有肾病综合征患者的临床表现，如部分肾病综合征患者尤其是小儿患者容易出现低血容量症状:低血压、心跳加速、四肢冰冷及血液浓缩
        • 仅根据其中一种学说来治疗水肿，而不是根据患者实际情况出发，对患者来说都是一件危险的事情
  • 高脂血症
    • 肾病综合征的一个主要特征
      • 脂蛋白成分均增高，血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇明显增高;甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇升高冠心病死亡风险增加了5倍，但微小病变型肾病患者除外，这可能是因为微小病变型肾病不会存在长期的高脂血症。
      • 肾病综合征的血脂异常可能的机制包括肝脏低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的合成增加，缺陷的外周脂蛋白脂肪酶的激活导致 VLDL 增加，及尿液中高密度脂蛋白(HDL)的丢失
      • 实验证据表明，通过降脂治疗可以延缓各种机制导致的肾脏疾病的进展，然而，支持他汀类药物延缓 CKD 进展的临床证据并不太明确，在这个问题上仍需要做充分的前瞻性临床研究
• 并发症
  • 感染
    • 尿中丢失大量免疫球蛋白
    • 免疫抑制剂的大量长期使用导致机体免疫功能下降
    • IgG和补体因子B在尿路中丢失，削弱了机体对细菌免疫调理作用
    • 长期营养不良
    • 大量转铁蛋白和锌从尿中丢失
    • 常见感染部位：呼吸道，泌尿道，皮肤，和腹腔。一般不主张预防性使用抗生素，但一旦感染应积极抗感染治疗
  • 高凝状态和静脉血栓形成
    • 血液刚凝状态，易发生深静脉血栓，肾静脉血栓及肺静脉栓塞
  • 急性肾损伤
    • 有效循环不足，利尿剂，ACEI/ARB药物使用过量
    • 感染至急性肾小管坏死
    • 肾静脉血栓形成
    • 肾毒性药物如甘露醇，非甾体类消炎药
    • 激素抵抗引起的肾功能不全
  • 慢性肾损伤
    • 大量蛋白尿是导致肾功能进行性损伤主要风险
  • 骨和钙的代谢异常
    • 维生素D结合在尿液中丢失，导致血清25-羟维生素D水平低下
  • 内分泌及代谢异常
    • 肾病综合征患者甲状腺结合球蛋白在尿液中丢失，导致总结合甲状腺素减少，但游离的甲状腺素和促甲状腺激素却又是正常的，且没有临床甲状腺状态的改变。
• 治疗
  • 治疗原则
    • 一般治疗
      • 休息
        • 卧床休息为主，有利于增加肾脏血流量，利尿及减少蛋白尿
      • 饮食
        • 水，钠摄入
          • 继发性高醛固酮学政的重要原因，尿钠排泄会下降到极低水平，这严重导致水钠潴留。每日钠摄入量控制在2-3g
        • 蛋白质摄入
          • 低蛋白饮食治疗，小于0.8g/（kg·d）
        • 脂肪摄入
          • 并发高脂血症，因此需要控制摄入量，尤其是饱和脂肪酸。
        • 其它营养成分
          • 尿中丢失的铁，锌等微量元素正常饮食补充，建议补充钙和维生素D₃
    • 蛋白尿的治疗
      • 免疫抑制治疗
        • 糖皮质激素（泼尼松，泼尼松龙）
        • 免疫抑制药（霉酚酸酯，环孢素A，他克莫司及来氟米特）
        • 细胞毒素类药物（环磷酰胺，苯丁酸氮芥）
      • 血管紧张素转换酶抑制药ACEI和血管紧张素I型受体拮抗药ARB：肾素-血管紧张系统RAS
        • RAS减少尿蛋白，ACEI,ARB类对肾脏有保护作用，但需定期检查血肌酐，血压和血钾水平
      • 其他药物
        • 非类固醇抗炎药
          • 吲哚美锌：减少蛋白尿，降低肾小球滤过率
        • 免疫球蛋白
          • 可治疗膜性肾病大量蛋白尿
        • 免疫刺激药
          • 左旋咪唑：刺激T细胞，调节免疫
        • 醛固酮受体拮抗药
          • 螺内酯：利尿，抗蛋白尿
        • 肾素抑制剂
          • 抑制肾素活性物质
        • 雷公藤
          • 治疗效果不错，一般不首选，治疗量≈中毒量
        • 利妥昔单抗
          • 目前以用于难治疗的肾病综合征，但是相关数据不足
      • 肾脏切除
        • 少数顽固性大量蛋白尿，常规治疗无效，预后不良的肾病综合征患者，切除减轻蛋白尿对人体危害
  • 症状及并发症的治疗
    • 水肿
      • 限制水，钠摄入及利尿剂
    • 预防和控制感染
      • 抗生素，激素治疗
    • 降脂治疗
      • 他汀类药物及抑制胆汁酸药物
    • 抗凝治疗
      • 口服华法林，检测凝血酶原，或服用抗血小板药物
    • 降压治疗
      • 血压控制在130mm/80mmHg一下，避免过度降压
    • 保护肾脏功能
      • 实时监测肾功能
  • 治疗策略
    • 综合治疗
      • 减少蛋白尿同时维护机体平衡
    • 合理选择药物
      • 注意药物适应症，禁忌症，不良反应及注意事项
    • 规范化于个体相结合
      • 根据患者实施情况制定治疗方案
    • 儿童和成人肾病综合征
      • 儿童首选激素治疗，若治疗效果不良，反复发作可肾活检，。成人主张肾活检。