新药研究的基本原理与方法

这是一篇关于新药研究的基本原理与方法的思维导图，包含新药的化学结构与生物活性关系、先导化合物的发现、先导化合物的优化等内容。

新药研究的基本原理与方法

• 新药的化学结构与生物活性关系
  • 理化性质与生物活性
    • 指数分配系数与生物活性
      • 指数分配系数是化合物在有机相和水相是化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度之比值，即P=CO/CW，常用logP 表示，log P= log(CO/CW）
      • logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和
      • P值越大，药物的亲脂性越高
    • 酸碱性与生物活性
      • 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pK和溶液介质的pH决定，
      • 解离常数pKa=pH+Ig ([RCOOH]/[RCOO-])
      • 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型(分子型)分子的比率由解离常数pKa和介质的pH决定
  • 药物-受体相互作用与生物活性
    • 根据药物在体内的作用方式，把药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物
    • 化学键的作用
      • 化学键分为可逆和不可逆两类
      • 药物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的
      • 可逆的结合方式主要有离子键、氢键、范德华力等
    • 立体化学的作用
      • 几何异构
      • 光学异构
      • 构象异构
  • 官能团的作用
    • 分子中一些特定官能团可使整个分子结构和性质发生变化，从而影响药物与受体的结合及药理活性
• 先导化合物的发现
  • 先导化合物 (lead compound) 简称先导物，又称原型物 (prototype compound) ，具有所期望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合适的性质，如较高毒性、其他生物活性、较差的溶解度或药物代谢的问题
  • 从天然产物得到先导化合物
  • 以现有药物作为先导化合物
    • 由药物副作用发现先导化合物
      • 磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的
    • 通过药物的代谢研究发现先导化合物
    • 以现有突破性药物作为先导化合物
  • 用活性内源性物质作先导化合物
  • 利用组合化学和高通量筛选得到先导物
• 先导化合物的优化
  • 对先导化合物的优化有多种方法，大体可分为两大类:传统的药物化学方法和现代的方法。
  • 利用计算机进行靶向筛选得到先导物
  • 生物电子等排替换
    • Burger进一步扩大了这个定义: 生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现出相似的物理性质 (如疏水性)，对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
    • 生物电子等排体可分为经典和非经典的生物电子等排体两类
      • 经典的生物电子等排体包括外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素以及环等价体
      • 非经典的生物电子等排体指具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反的生物活性
  • 前药设计
    • 前药 (prodrugs)也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物
    • 分类
      • 生物前体前药: 是通过对有活性的化合物进行分子修饰得到的新化合物，该新化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子
      • 生物前体前药: 是通过对有活性的化合物进行分子修饰得到的新化合物，该新化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子。
    • 载体前药原理是通过共价键把活性药物与载体连接，从而改变药物的理化性质，然后在酶的作用下释放出活性药物 含有醇或羧酸基团的药物，最常见的前药形式是酯;
    • 前药设计的目的
      • 提高生物利用度和生物膜通透性
      • 提高药物的靶向性
      • 延长药物作用时间
      • 改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要
• 软药设计
  • 设计出容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药(soft drug)
• 定量构效关系
  • 定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。
• 计算机辅助药物设计
  • 计算机辅助药物设计 (CADD) 就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计。