中药药剂学 第3章制药卫生

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制药卫生

• 中药制剂的卫生检查项目
  • 热原检查
  • 无菌检查
  • 细菌内毒素检查
  • 微生物限度检查
    • 口服药物
      • 不得检出大肠杆菌，含脏器提取物的制剂不得检出沙门杆菌
      • 研粉口服贵细饮片、直接口服及泡服饮片，不得检出沙门杆菌（10g）
      • 口服液体制剂1ml含细菌数不得超过100个
    • 口腔黏膜给药制剂
      • 不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌
    • 手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂
      • 无菌
• 制药环境的卫生管理
  • 空气洁净技术
    • 空气洁净度：洁净环境中空气的含尘（微粒）程度
    • 层流洁净技术
      • 作用原理：挤压原理
      • 气流运动形式：层流，也叫单向流
      • 100级洁净区
    • 非层流洁净技术
      • 作用原理：稀释原理
      • 气流运动形式：乱流，或称非单向流、紊流
  • 洁净室的净化标准
    • A级
      • 高风险操作区：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶
    • B级
      • A区的背景区域
    • C级
      • 生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区
    • D级
      • 口服制剂制备
• 灭菌方法与灭菌操作
  • 相关概念
    • 灭菌：采用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物、繁殖体和芽孢全部杀灭的技术，包括细菌、真菌、病毒（杀死所有微生物）
    • 除菌：利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截流的技术
    • 防腐（抑菌）：以低温或化学药品防止和抑制微生物生长与繁殖的技术（细菌不死亡）
    • 消毒：采用物理和化学方法杀死或除去病原微生物的技术
  • 最终灭菌的物品生物存活概率，即SAL≤10^-6（无菌保证水平≤10^-6）
  • 灭菌工艺有关参数
    • D值
      • 含义：在一定温度下杀死微生物90%或残存率为10%所需的灭菌时间
      • D值越大，该温度下微生物的耐热性就越强，所需灭菌时间就越长
      • 灭菌温度升高，D值下降
    • Z值
      • 衡量温度对D值影响的参数
      • 含义：在一定温度条件下对特定的微生物灭菌时，降低一个lgD值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度数
      • Z值越大，微生物对灭菌温度变化的“敏感性”就越弱。期望通过升高灭菌温度来加速杀灭微生物的效果就越不明显
    • F值和F0值
      • F值和F0值可作为验证灭菌可靠性的参数
      • F值
        • 含义：在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，T0温度下所相当的灭菌时间。即整个灭菌过程的效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果
      • F0值（标准灭菌时间）
        • 含义：一定灭菌温度T，Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效力相同时所相当的时间。
        • T分钟内灭菌效果相当于温度在121℃灭菌F0分钟的效果（相当于121℃热压灭菌时杀死容器内全部微生物所需要的时间）
        • 判断热压灭菌过程可靠性参数
        • F0=8~12，F0≥8时，有灭菌效果
• 防腐
  • 常用防腐剂
    • 苯甲酸与苯甲酸钠
      • 防腐作用依靠苯甲酸未解离分子，而其离子几乎无抑菌作用
        • 苯甲酸防腐依靠解离的离子 ×
      • 用量：0.1%~0.25%
      • pH4以下防腐作用最好，pH超过5时，用量不得少于0.5%
      • 苯甲酸和尼泊金联合应用对防止发霉发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂
      • 苯甲酸钠在酸性溶液中与苯甲酸的防腐能力相当
      • 苯甲酸钠与聚山梨酯（吐温）合用，防腐能力不会破坏
    • 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）
      • 用量：0.01%~0.25%
      • 在酸性溶液中作用最强，在碱性溶液中作用减弱
      • 羟基丁酯的抑菌能力最强
      • 几种酯合用有协同作用，效果更佳
      • 随着分子中烷基碳数的增加，其抑菌作用增强，但溶解度会降低
      • 聚山梨酯类（吐温）表面活性剂能增加尼泊金类在水中的溶解度，但会降低其防腐效力
    • 山梨酸
      • 对霉菌和酵母菌抑制力最强
      • 用量：0.15%~0.2%
      • 依靠未解离的分子发挥防腐作用，故在酸性水溶液（pH=4.5）中效果较好。在水溶液中易氧化使用时应予以注意
      • 加入聚山梨酯（吐温）会发生络合作用而降低其防腐力，但由于有效抑菌浓度低，仍具有较好的抑菌作用
    • 乙醇
      • 含20%的乙醇有防腐作用
    • 甘油
      • 30%以上的甘油具有防腐作用
    • 酚类及其衍生物
      • 常用作注射剂的抑菌剂
    • 挥发油
      • 适量的植物挥发油也有防腐作用，如常用0.01%桂皮醛、0.01%-0.05%桉叶油
    • 季铵盐类
      • 常用作防腐剂的有洁尔灭、新洁尔灭和杜灭芬
      • 洁尔灭、新洁尔灭一般用作外用溶液，杜灭芬用作口含消毒剂
      • 遇到阴离子表面活性剂失效
    • 醋酸氯己定
• 灭菌方法
  • 物理灭菌法
    • 热灭菌法
      • 干热灭菌法
        • 适用
          • 玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液体石蜡
        • 方法
          • 火焰灭菌法
          • 干热空气灭菌法
            • 适用于安瓿、凡士林灭菌
      • 湿热灭菌法
        • 灭菌条件
          • 121℃ 15min、121℃ 30min或116℃ 40min
        • 方法
          • 热压灭菌法
            • 采用高压饱和水蒸气加热杀死微生物的方法
            • 灭菌条件
              • 116℃（67kPa），30min
              • 121℃（97kPa），20min
              • 126℃（134kPa），15min
            • 特点
              • 能杀死所有细菌繁殖体和芽孢
              • 耐热、耐湿、耐压的器具灭菌首选
              • 最有效可靠、最常用的灭菌方法
          • 流通蒸汽灭菌法
            • 不能保证杀灭所有芽孢
            • 一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段
          • 煮沸灭菌法
          • 低温间歇灭菌法
        • 影响湿热灭菌的因素
          • 不同细菌的不同发育期与数量
          • 灭菌温度和时间
          • 蒸汽的性质
            • 湿热灭菌时，采用饱和蒸汽
          • 介质的性质
            • 微生物在中性环境的耐热性最好，碱性次之，酸性则不利于发育
          • 被灭菌物品的种类、大小、灭菌载量和装载方式
    • 射线灭菌法
      • 辐射灭菌法（60Co灭菌法）
        • 以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的γ射线杀菌的方法
        • 适合于已包装且不耐热药物的灭菌
      • 紫外线灭菌法
        • 波长：200~300nm，灭菌力最强的波长是254nm
        • 适用于物品表面、无菌室空气、蒸馏水的灭菌
        • 不适用于药液、固体药物、玻璃容器内的药物、植物油、凡士林
      • 微波灭菌法
    • 滤过除菌法
      • 常用于气体、热不稳定药品溶液或原料的除菌
        • 本法适用于多数药物溶液，但不适用于生化制剂 ×
      • 一般滤材孔径须在0.2μm以下，才可有效地阻挡微生物及芽孢的通过
      • 本法必须配合无菌操作技术，应在无菌环境下进行过滤操作
      • 灭菌过滤器一般选用孔径0.22μm或0.3μm，常用G6垂熔玻璃漏斗和微孔薄膜滤器、砂滤棒、孔径在1.3μm以下的白陶土滤柱
        • 常用0.45μm的灭菌过滤器 ×
      • G3、G4垂熔玻璃漏斗：注射液的精滤（一般药液先经粗滤、精滤） G6垂熔玻璃漏斗：滤过除菌
        • 垂熔玻璃滤器有多种规格，均可用作滤过除菌 ×
      • 砂滤棒：注射剂生产中的预滤器
      • 加压滤过和减压滤过都可采用，但加压滤过更安全
  • 化学灭菌法
    • 气体灭菌法
      • 适用于不能加热灭菌、滤过除菌等灭菌方法的药品、空气及环境的灭菌
      • 常用气体灭菌剂：环氧乙烷、甲醛、臭氧
    • 浸泡与表面消毒法