导图社区 中药药剂学 第09章注射剂
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注射剂
概述注射剂的含义与特点
指原料药物与适宜的辅料制成的供注入体内的一种无菌制剂
包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液
特点
优点
药效迅速，作用可靠——无肝脏首过效应
适用于不宜口服的药物或病人
发挥定位定向的局部作用——关节腔、穴位注射
某些注射剂还具有延长药效的作用
缺点
风险大，使用不当，易发生危险
注射给药不方便，且产生疼痛
制剂要求高，生产过程复杂，费用高
分类
注射液
溶液型注射液
水溶液：最常用
油溶液（非水溶剂）：药物在水中难溶或注射后希望延长药效的药物，一般供肌肉注射
乳状液注射液
水不溶性液体药物，如挥发油、脂肪油
不得用于椎管注射，O/W型乳状液可用于静脉注射
供静脉注射的乳状液型注射剂中90%的乳滴粒径应控制在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴
混悬型注射液
难溶于水的药物、在水中不稳定的药物或注射后要求延长药效的药物，可制成水或油的混悬液
混悬液型注射剂一般供肌肉注射，药物粒径一般控制在15μm以下，15-20μm者不得超过10%
不得用于静脉注射及椎管内注射
注射用无菌粉末（粉针剂）
适用于遇水不稳定的药物
制备方法：无菌分装、冷冻干燥法
中药：双黄连粉针、茵栀黄粉针、天花粉针
注射用浓溶液
用原料药物与适宜辅剂制成的供临床前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液
给药途径
皮内注射
表皮与真皮之间，≤0.2ml
药物吸收少、缓慢，多用于过敏性试验、临床疾病诊断
皮下注射
真皮与肌肉之间，1-2ml
水溶液
刺激性药物的混悬液一般不宜
肌肉注射
≤5ml
水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液均可
脊柱腔注射
≤10ml
渗透压必须与脊髓液相等
不得添加抑菌剂
pH值5-8
混悬液型注射液不得用于脊椎腔注射
静脉注射
静脉推注一次量≤50ml
油溶液和混悬型注射剂均不能用作静脉注射
另有规定外，一次注射量超过15ml的注射液，不得添加抑菌剂
热原
含义、组成、分类
含义：能引起恒温动物体温异常升高的致热物质
能引起恒温动物体温异常升高的致热物质称为致热原 ×
组成：革兰氏阴性菌的内毒素是产生热原反应最主要致热物质
内毒素：磷脂+脂多糖+蛋白质，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有强烈的致热活性
细菌性热原
化学热原
内源性高分子热原
内源性低分子热原
基本性质
水溶性
磷脂、脂多糖、蛋白质都能溶于水
不挥发性
可用蒸馏法除去水中热原（不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，蒸馏水器需带隔沫装置）
耐热性
180℃加热3~4h，250℃加热30~45min，650℃加热1min，彻底破坏热原
在通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏
滤过性
热原体积很小，1~5nm，一般滤器均可通过
活性炭可吸附热原
超滤膜可对溶液进行超滤处理可有效除去热原
其他性质
能被强酸、强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）、超声波破坏
热原含有磷酸根和羧酸根，带有负电荷，能被强碱性阴离子交换树脂吸附
注射剂污染热原的途径
包装时带入 ×
溶剂带入
主要途径
原辅料带入
由容器或用具带入
制备过程带入
使用过程带入
除去注射剂中热源的方法
除去药液或溶剂中热原的方法
吸附法（活性炭）
离子交换法
凝胶滤过法（分子筛滤过法）
超滤法
反渗透法
除去容器或用具上的热原
高温法
180℃加热2h或250℃加热30min
酸碱法
热原的检查方法
热原检查法——家兔致热法
优点：分辨率高，数据准确
细菌内毒素检查法——鲎试剂法
优点：灵敏，较家兔致热法敏感10倍，操作简便，快速。但对革兰氏阴性菌产生的内毒素不够敏感。易出现“假阳性”，不能取代家兔的热原实验法
溶剂和附加剂
注射用水
制药用水
饮用水
纯化水
不得用作注射剂的配制与稀释
配制注射剂、滴眼剂
灭菌注射用水
注射用无菌粉末的溶剂
质量要求
pH5.0-7.0
氨含量不超过0.00002%
性状为无色透明液体
需进行热原检查
注射用水在制备12小时内使用
配制注射剂时，应使用新鲜制备的注射用水作为溶剂
制备
原水
预处理
凝聚澄清法
净化处理
电渗析法
离子交换树脂联合床
纯化水的制备
注射用水的制备
重蒸馏法
塔式蒸馏水器
多效蒸馏水器
节能效果显著，热效应高
气压式蒸馏水器
灭菌
热灭菌法
过滤法
化学灭菌法
紫外线灭菌法
注射用非水溶剂
注射用油
常用植物油，麻油为佳
甘油
丙二醇
供注射用1,2-丙二醇
肌肉注射或静脉注射
可制备防冻注射剂
乙醇
其他
聚乙二醇（300/400）
油酸乙酯
苯甲酸苄酯
注射剂的附加剂
增加主药溶解度
吐温80
中药注射剂中常用的增溶剂
轻微溶血作用，静脉注射液慎用，肌肉注射液中应用较多
注意
含鞣质或酚性成分的注射液，若溶液偏酸，加入吐温80后可致溶液浑浊；
含酚性成分的注射液，加入吐温80，可降低杀菌效果；
使注射剂中苯甲醇、三氯叔丁醇等抑菌剂的作用减弱；
在灭菌过程中有起昙现象
胆汁
牛胆汁、猪胆汁、羊胆汁
含有杂质，不能直接用作注射剂的增溶剂，需要经过加工处理成胆汁浸膏
以胆汁为增溶剂，溶液pH在6.0以上，性质稳定；pH在6.0以下，胆酸易析出，不仅降低增溶效果，同时影响注射剂的澄明度
用量：15%-20%
鞣质和酚性成分良好的溶剂
帮助主药混悬或乳化
助悬剂：明胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素
乳化剂：吐温80、司盘80、普流罗尼克F-68（无溶血作用）、卵磷脂（无溶血作用）、豆磷脂（无溶血作用）
防止氧化
抗氧化剂
惰性气体：高纯度的N2或CO2
金属离子络合剂
常用：乙二胺四乙酸（EDTA）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA-Na2）
抑菌剂
不能添加抑菌剂的
静脉给药、脑池内、硬膜外、椎管内用注射液
常用抑菌剂
0.5%苯酚
0.3%甲酚
0.5%三氯叔丁醇
0.01%硫柳汞
苯甲醇
苯乙醇
调节pH值
一般控制在pH4.0~9.0之间
常用
酸性：盐酸、枸橼酸
硫酸 ×
碱性：氢氧化钾（钠）、枸橼酸钠
缓冲剂：磷酸二氧钠和磷酸氢二钠
减轻疼痛
静脉注射不可加止痛剂
调节渗透压
等渗溶液：渗透压与血浆渗透压相等的溶液
调节剂：0.9%的氯化钠溶液；5%的葡萄糖溶液
低渗溶液：低于血浆渗透压的溶液称为低渗溶液
静脉注射大量低渗溶液后，造成细胞涨破，溶血现象
高渗溶液：高于血浆渗透压的溶液称为高渗溶液
静脉注射大量高渗溶液后，造成细胞萎缩
不同给药途径的渗透压耐受范围
渗透压的调整方法
冰点数据降低法
原理：任何溶液其冰点降低到-0.52℃，即与血浆等渗
W=（0.52-a）/ b
a：1%药物溶液冰点下降度
b：1%渗透压调节剂冰点下降度
W：配制100ml等渗溶液需要加等渗调节剂的量
氯化钠等渗当量法
指1g药物呈现的等渗效用相当于氯化钠的克数，用E表示
等渗溶液：渗透压与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念
等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念
等张浓度可用溶血法测试
氯化钠不能透过细胞膜，0.9%氯化钠是等渗也等张
5%葡萄糖等渗，等张浓度是9.39%
工艺流程
原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤
中药注射剂原料的准备
中药预处理
中药注射用原液的制备
除去注射剂原液中鞣质的方法
鞣质既溶于水，又溶于醇，有较强还原性，可能产生沉淀，影响注射液澄明度； 鞣质与蛋白质反应形成不溶性的鞣酸蛋白，在局部形成硬块，产生疼痛
常用方法
明胶沉淀法
醇溶液调pH法（碱性醇沉法）
方法：水提液，加乙醇使含醇量达到80%以上，冷藏，滤过沉淀，再加40%氢氧化钠溶液调节pH至8.0，静置，滤过沉淀
注意：中药中有效成分若能与氢氧化钠反应成盐，同样沉淀析出，故醇溶液调pH不宜超过8
聚酰胺吸附法
铅盐沉淀法
酸性水溶液沉淀
注射剂的容器与处理
安瓿的干燥与灭菌
干燥温度：120℃~140℃干燥2h以上； 无菌操作的药物或低温灭菌的药物150~170℃干热灭菌2h
经灭菌处理的安瓿存放时间不应超过24小时
注射剂的配液与滤过
配液
配液方法
稀配法
将原料加入溶剂一次配成注射剂所需浓度
适用：原料质量好，小剂量注射剂的配制
浓配法
将原料先加入部分溶剂制成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液达到规定浓度
适用：原料质量一般，大剂量注射剂的配制
浓配法配制的药液可用热处理冷藏法处理——目的：除去杂质
活性炭处理
活性炭：适用针用活性炭，使用前150℃干燥3-4h，进行活化处理，一般用量为0.1%-1%
作用：吸附（热原）、脱色、助滤、除杂质；提高澄明度并改善色泽
方法：活性炭加入药液，加热煮沸一定时间，并适当搅拌，稍冷后过滤
注意：活性炭对有效成分的吸附
溶剂
配液用注射用水，贮存时间不得超过12h
配液用注射用油，应在使用前经150℃~160℃灭菌1-2h，冷却后立刻进行配制
滤过：先初滤再精滤
滤器
初滤
滤纸或绸布等为滤材，用布氏滤器减压滤过
大生产：板框压滤器。砂滤棒
精滤
G4垂熔玻璃滤器，微孔滤膜滤器
具体装置：高位静压滤过装置；减压滤过装置；加压滤过装置
注射剂的灌封
注射液滤过后，经检查合格应立即灌装和封口，以避免污染
药液的灌装
药液不沾瓶颈口；剂量准确，可规定适当多于标示量
安瓿的封口
要求：严密不漏气、顶端圆整、光滑、无尖头或小泡
方法
顶封：速度快，易出现毛细孔
拉封：封口严密，速度慢，由机器操作；现封口方法一般采用
注意：主药易氧化的产品，灌封时还要通入惰性气体（氮气、二氧化碳）
注射剂的灭菌与检漏
灌装后的注射剂应及时灭菌，注射剂配制到灭菌，应在12h内完成
1~5ml安瓿，流通蒸汽100℃灭菌30min
10~20ml安瓿，流通蒸汽100℃灭菌45min
凡对热稳定的产品，也可采用热压灭菌方法进行灭菌处理，灭菌效果F0>8
灌封后，一般灭菌过程应在4小时内完成
检漏
注射剂的印字与包装
澄明度 ×
无菌
无热源
药液ph值：4~9
主药含量
渗透压摩尔浓度
等渗
重金属及有害物质残留量
装量差异
可添加
不可添加
椎管注射
硬膜外注射
脑内注射
眼用液体制剂
滴眼剂
无菌液体制剂，分为溶液、混悬液或乳浊液
洗眼剂
眼内注射溶液
影响药物眼部吸收的因素
药物从眼间缝隙流失
药物经外周血管消除
药物的脂溶性与解离度
刺激性
表面张力
黏度：黏度增加，药物与角膜的接触时间长，利于药物吸收，减小刺激
pH值
洗眼液要求与泪液有相近的pH值
渗透压
0.8%~1.2%氯化钠浓度的范围，超过2%有明显的不适感
有眼外伤：要求绝对的无菌，单剂量包装，不加抑菌剂
无眼外伤：无致病菌，绝对无绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌，多剂量包装，可加抑菌剂
澄明度
应澄明无异物，混悬液颗粒要求小于50μm，15μm以下的颗粒不得少于90%，颗粒不结块，易摇匀
有适当的黏度，较好的稳定性
附加剂
pH调节剂
磷酸盐缓冲液
硼酸缓冲液
硼酸盐缓冲液
调整渗透压的附加剂
氯化钠
葡萄糖
硼酸
硼砂
调整黏度的附加剂
甲基纤维素
聚乙烯醇
聚维酮
聚乙二醇
其他附加剂
根据主药的性质，选用增溶剂、助溶剂、抗氧剂
注射用无菌粉末与其他注射剂
含义
采用无菌操作法制备的灭菌粉末
粉针剂的生产必须在无菌室内进行
适用
对热不稳定的药物、水溶液中易分解失效的药物
制法
无菌粉末直接分装法
无菌水溶液冷冻干燥法
加入适量填充剂，常用填充剂（支架剂）：葡萄糖、甘露醇、氯化钠
混悬液型注射剂
适用范围
无适当溶剂可溶解的不溶性固体药物
在水溶液中不稳定而制成的水不溶性衍生物
需长效的或需体内定向分布的药物
应用范围
不得用于静脉注射或椎管内注射
中药注射剂一般不宜制成混悬液型注射液
润湿剂
聚山梨酯80
助悬剂
羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、低聚海藻酸钠
乳浊液型注射剂
有O/W型与W/O型或W/O/W型复乳
肌肉或组织注射：O/W，W/O，分散相微粒1-10μm
静脉注射：O/W，W/O/W，（外相都为水相），微粒≤1μm
乳浊液型注射剂，不得有相分离现象
不得用于椎管注射
静脉用乳浊液型注射液中90%的乳滴粒径应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴
分散相粒径：1~10μm
静脉乳剂的特点
补充能量
对某些脏器有定向分布作用，对淋巴系统有靶向性
将抗癌药物制成静脉乳剂可增强药物与癌细胞的亲和力，提高抗癌疗效
输液
输液剂的特点与种类
输液：供静脉滴注用的大剂量注射液（一般不小于100ml）
特点：剂量大，直接进入体循环，快速产生药效→急救
电解质输液
补充体内水分、电解质，调节酸碱平衡
氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液
营养输液
补充机体能量、蛋白质和必需的脂肪酸和水分等
葡萄糖注射液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液
胶体输液（血浆代用液）
一类与血浆等渗的胶体溶液，可增加血容量，维持血压
血浆代用液
用途：出血、烫伤、外伤引起的休克、失血之症
在血管内保持较长时间
维持血压，增加血容量
不能代替全血使用
种类
多糖类：右旋糖酐、淀粉衍生物、缩合葡萄糖
蛋白质类：变性明胶、氧化明胶、聚明胶
合成高分子聚合物：聚维酮、聚乙烯-聚丙烯二醇缩合物
PH值：力求接近人体血液的pH值
渗透压：可等渗或略高渗，一般不能配成低渗溶液
澄明度：不得有可见的异物，同时也要控制微粒数
应无菌、无热原、无毒性
输液剂中不得添加任何抑菌剂
输液容器和包装材料处理
原辅料的质量要求
配液与滤过
原料质量好，溶解后成品澄明度合格率较高的品种
滤过
预滤
陶制砂滤棒
垂熔玻璃滤器
微孔薄膜滤器
灌封与灭菌
一般在115℃灭菌30min
质检与包装
