中药药剂学 第20章药物制剂新技术

中药药剂学药物制剂新技术章节重点知识点总结，将知识点进行了归纳和整理，帮助学习者理解和记忆。考研党备考秘密武器！学生党期末必备宝典！

药物制剂新技术

• 环糊精包合技术
  • 含义
    • 采用适宜的方法，将某些小分子物质（又称为客分子）包藏于环糊精分子（又称为主分子）的空穴结构内，形成环糊精包合物的技术
    • 常以β-环糊精（β-CD）作为主分子，用于包合挥发性、难溶性成分、油状液体
  • 特点
    • 无靶向作用
    • 缓释
    • 液体药物的粉末化
    • 掩盖不良气味
    • 减少刺激性及毒副作用
    • 提高药物的生物利用度
    • 增加药物的溶解度
    • 增加药物的稳定性
  • 性质
    • 结构和理化性质
      • 由6~12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，常见的有α、β、γ三型，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其中β-CD最为常用，由7个葡萄糖以1,4-糖苷键连接而成，呈筒状结构
      • β-CD的立体结构呈上狭下宽两端开口的环状中空圆筒形，两端和外部呈亲水性，筒内部为疏水性
      • 环糊精对形成的包合物通常是单分子包合物
    • 环糊精衍生物（对β-CD进行结构修饰）
      • 亲水性β-CD衍生物：甲基β-CD、羟丙基β-CD、糖基β-CD
      • 疏水性β-CD衍生物：乙基β-CD、羟乙基β-CD
  • 制备方法
    • 饱和水溶液法
    • 研磨法
    • 超声波法
    • 冷冻干燥法
    • 喷雾干燥法
    • “环保盐炒冷喷”
  • 质量评价
    • 薄层色谱法
    • 红外光谱法
    • 核磁共振谱法
    • 荧光光谱法
    • 圆二色谱法
    • X射线衍射法
    • 热分析法
    • 显微镜法
• 固体分散技术
  • 含义
    • 固体分散体（SD）指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物，药物在载体材料中以分子、胶态、微晶或无定形状态分散
  • 特点
    • 固体分散体是一种新剂型 × 固体分散体可增加药物的稳定性 ×
    • 无靶向作用
    • 速释，缓释，控释
    • 液体药物固体化
    • 掩盖药物不良气味
    • 提高药物的生物利用度
    • 增加药物的化学稳定性，延缓药物的水解与氧化
    • 缺点：载药量小，物理稳定性差，工业化生产困难
  • 类型
    • 速释型固体分散体
      • 亲水性载体，增加难溶性药物溶出度
    • 缓释、控释型固体分散体
      • 水不溶性或脂溶性载体（缓释原理：载体材料形成网状骨架系统，药物以分子、微晶状态分散于骨架内）
    • 肠溶性固体分散体
      • 肠溶物质为载体
  • 药物的分散状态
    • 低共熔混合物
      • 药物以微晶状态分散于载体中，为物理混合物
    • 固体溶液
      • 药物呈分子状态分散，为均相体系
    • 玻璃溶液或玻璃混悬液
      • 药物溶于无定性物
    • 共沉淀物
      • 共蒸发物，固体药物与载体以适当比例形成的无定性物
  • 常用载体
    • 水溶性载体
      • 聚乙二醇类（PEG）：常用4000和6000
      • 聚维酮类（PVP）：对热稳定性好，易溶于水和多种有机溶剂
      • 表面活性剂类：常用泊洛沙姆188
      • 糖类和醇类
        • 糖类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖
        • 醇类：甘露醇、山梨醇
      • 有机酸类
        • 枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、去氧胆酸
    • 水不溶性载体
      • 乙基纤维素
      • 含季铵基团的聚丙烯酸树脂类
      • 脂质类：胆固醇
    • 肠溶性载体
      • 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）
      • II号聚丙烯酸树脂类、III号聚丙烯酸树脂类
  • 制备方法
    • 熔融法
      • 制备关键在于高温迅速冷却
    • 溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）
      • 需要将药物和载体同时溶于适宜的有机溶剂中，或分别溶于有机溶剂后混合均匀
      • 需要蒸去溶剂
      • 常使用既溶于水又溶于有机溶剂的载体材料
      • 避免高温，适合热不稳定或易挥发药物
      • 存在有机溶剂残留问题
    • 溶剂-熔融法
      • 适用于液态药物或剂量小于50mg的固体药物
    • 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
    • 研磨法
    • 双螺旋挤压法
    • “固四溶眼霜”
  • 质量评价
    • 贮存时间过长，会出现硬度变大，药物溶出度降低等老化现象
• 微囊与微球的制备技术
  • 含义
    • 微囊和微球的粒径范围在1-250nm之间，属于微米级
  • 特点
    • 靶向性
    • 缓释或控释
    • 液体药物固体化
    • 掩盖药物不良气味及口味
    • 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
    • 提高药物稳定性
    • 减少复方药物的配伍变化
    • 可将活性细胞或活性生物材料包囊
    • 双重抗肿瘤药剂
  • 辅料
    • 囊材与载体材料
      • 天然高分子
        • 明胶
        • 阿拉伯胶
        • 海藻酸盐
        • 壳聚糖
      • 半合成高分子
        • 羧甲基纤维素盐
        • 醋酸纤维素酞酸酯
        • 乙基纤维素
        • 甲基纤维素
        • 羟丙甲纤维素
      • 合成高分子
  • 微囊的制备
    • 物理化学法（相分离法）
      • 单凝聚法
        • 含义
          • 将药物分散于高分子囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊，再采用适宜的方法使凝聚囊固化，即得不可逆的微囊
        • 在水中成囊，要求作为囊心物的药物难溶于水
        • 制法
          • 囊材与凝聚剂的选择
            • 囊材
              • 明胶
              • 聚乙烯醇（PVA）
              • 甲基纤维素（MC）
              • 邻苯二甲酸醋酸纤维素/醋酸纤维素酞酸酯（CAP）
            • 凝聚剂
              • 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇
              • 强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵（阴离子起主要作用）
          • 配制囊材溶液
          • 药物混悬或乳化
          • 凝聚成囊
            • 需加凝聚剂
            • 成囊的好坏与成囊的温度、PH、凝聚囊与水相间的界面张力有关
            • 以明胶制备微囊，需滴加少许醋酸，控制pH在3.2-3.8之间
            • 过程可逆
          • 凝胶固化
            • 需加固化剂
            • 以明胶为囊材时，可加入甲醛作交联剂，原理是胺醛缩合反应，最佳pH值为8-9
            • 囊心物在碱性环境中不稳定，可改用戊二醛替代甲醛，在中性介质中交联固化
          • 洗涤和干燥
      • 复凝聚法
        • 含义
          • 利用两种具有相反电荷的高分子材料作为囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊，适用于难溶性药物的微囊化
        • 在水中成囊，要求作为囊心物的药物难溶于水
        • 制备
          • 囊材
            • 明胶和阿拉伯胶
            • 海藻酸盐和壳聚糖
            • 白蛋白和阿拉伯胶
          • 凝聚成囊
            • 稀醋酸调pH值至明胶的等电点（PH4.5）以下使其带正电（PH4.0-4.5时明胶带的正电荷最多），然后与带负电的阿拉伯胶互相交联，生成络合物，溶解度降低凝聚析出成囊（不需要加凝聚剂）
            • 成囊时温度在50-55℃，囊材浓度2.5-5%为宜
          • 胶凝固化
            • 先将微囊溶液冷却至30℃，再不断搅拌使之急速冷却至10℃以下，加甲醛（固化剂）进行交联固化，加氢氧化钠调PH8-9，搅拌一段时间来使交联固化完全
      • 溶剂-非溶剂法
        • 在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊
    • 物理机械法
      • 喷雾干燥法
      • 空气悬浮法
        • 亦称为流化床包衣法
    • 化学法
      • 界面缩聚法
        • 在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应
        • 囊心物为水溶性，囊材为水不溶性
      • 辐射交联法
  • 质量评价
    • 形态、粒径与粒径分布
      • 粒径分布多用分散指数（PDI）表示，一般在0.1-0.5之间，越小表示粒子大小越均匀
    • 药物的含量
    • 载药量与包封率
    • 药物的释放速率
    • 有害有机溶剂残留量
• 脂质体的制备技术
  • 含义
    • 将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡，也称为类脂小球、液晶微囊、“人工生物膜”
  • 特点
    • 增大药物的溶解度 × 控释性 ×
    • 靶向性和淋巴定向性
    • 缓释性
      • 药物包封于脂质体中，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物作用时间
    • 细胞亲和性和组织相容性
      • 脂质体结构与生物膜相似
    • 降低药物毒性
    • 提高药物稳定性
    • 脂质体分子大小在胶体分散体系及粗分散体系范围内
  • 组成
    • 以类脂质（胆固醇和磷脂）构成的双分子层为膜材包合而成的微粒
  • 分类
    • 单室脂质体
    • 多室脂质体
    • 大多孔脂质体
  • 理化性质
    • 相变温度
      • 当达到相变温度时，会直接影响脂质体的稳定性
    • 电性
    • 粒径和粒度分布
  • 膜材
    • 磷脂类
    • 胆固醇类
      • 胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体“流动性缓冲剂”
  • 制备
    • 薄膜分散法
    • 注入法
    • 逆相蒸发法
    • 超声波分散法
      • 所得脂质体大多为单室脂质体
    • 冷冻干燥法
    • pH梯度法
    • “脂薄助你超冷p”