细胞信号转导

生理生化，本节所学习的内容均是以配体+受体通过某种通路而达到某种效应的体系，而配体和受体有很多，其通路复杂，我们怎样学习呢，我们根据受体类型进行分类，再在每一种受体中，了解这个受体的配体，从而进一步研究通路内容，进而掌握本节内容。

细胞信号转导

• 整体框架
  • 本节所学习的内容均是以配体+受体通过某种通路而达到某种效应的体系，而配体和受体有很多，其通路复杂，我们怎样学习呢，我们根据受体类型进行分类，再在每一种受体中，了解这个受体的配体，从而进一步研究通路内容，进而掌握本节内容
  • 配体+受体
    • 通路
      • 效应
• 按照受体部位分类（受体多数是蛋白质霍乱病毒受体：糖链）
  • 接下来我们看分类
  • 胞内受体（核受体）
    • 胞质受体
    • 胞核受体
    • 这两个都是核受体
      • 本质：转录因子
      • 配体
        • 类固醇激素（原料是胆固醇）
          • 醛固酮
          • 糖皮质激素
          • 性激素
          • 钙三醇/活化的维生素D/骨化三醇/1，25二羟基维生素D3
        • 维甲酸
          • 活化的维生素A/视黄酸
        • 甲状腺激素
          • Ｔ3Ｔ4
        • 李维嘉
        • 其他
          • 维生素Ａ/Ｄ/Ｅ/Ｋ
          • 类花生酸
            • 前列腺素
          • 某些气体
            • ＮＯ、O2
      • 通路
        • 配体与受体结合的复合物进入细胞核内结合DNA
      • 效应
        • 促进细胞表达
  • 膜受体
    • 离子通道型（促离子型受体）
      • 概述
        • 将化学（电压、机械）信号转变为电信号（细胞膜电位改变）
        • 离子通道和受体是同一个蛋白质
      • 配体
        • 神经递质
          • 谷氨酸
          • 甘氨酸
          • 乙酰胆碱N
          • 5羟基色胺
          • 伽马氨基丁酸Ａ、Ｃ
          • 骨干已设定
      • 通路
        • 受体配体结合打开了离子通道
          • 非选择性阳离子通道
          • CL- 通道
      • 效应
        • 膜电位变化
    • G蛋白偶联（ＧＰＣＲ）
      • 受体只有一个考点：七跨膜
      • 概述
        • 七跨膜这个受体耦联了G蛋白，这个七跨膜受体本身没有通道结构，也没有酶的活性
      • 配体
        • 神经递质
          • 骨干已设定
          • ⚠️乙酰胆碱M
          • ⚠️伽马氨基丁酸B
        • 激素
          • 胰高血糖素
          • 儿茶酚胺
          • 肾上腺素
          • 去甲肾上腺素
        • 细胞因子
          • 趋化因子
        • 外源刺激
          • 光
      • 通路
        • 受体与配体结合➡️与受体偶联的G蛋白被激活➡️激活（抑制）G蛋白效应器➡️某种第二信使增多（减少）➡️激活某蛋白激酶➡️让某种物质发生磷酸化（失活或激活）➡️从而发挥效应
          • G 蛋白被激活
            • 1、阿尔法亚基与贝塔和伽马亚基分离
            • 2、阿尔法亚基与GTP结合
          • ＡＣ—c AMP—PKA途径
            • 儿茶酚胺CA
            • 血管升压素/抗利尿激素ADH
            • 血管紧张素Ang2
            • 3A
            • 促甲状腺激素TSH
            • 促肾上腺皮质激素ACTH
            • 卵泡刺激素FSH
            • 黄体生成素LH
            • 3促
            • 胰高血糖素
            • 3A3促胰高血糖素
          • PLC—IP3—Ca2+（DG）—PKC途径
            • 3A
            • 促甲状腺激素释放激素TRH
            • 胃泌素
            • 3A，TRH，胃泌素
          • PDE—cGMP⬇️—cGMP门控纳通道关闭
      • 效应
        • 促进代谢
    • 酶联型
      • 概述
        • 酶与受体是同一个蛋白质、受体能与酶结合
      • 分类
        • 络氨酸激酶受体TKR、受体型络氨酸激酶RTK
          • 概述
            • 受体本身具有络氨酸激酶的活性
          • 配体
            • 胰岛素
            • 生长因子（胰岛素样生长因子IGF、表皮生长因子EGF）
              • ⚠️注意IGF来自生长激素所以生长激素既可以通过TKAR也可通过产生IGF经TKR
            • 老医生
          • 通路
            • 因为受体本身具有络氨酸激酶的活性，当配体与受体结合时这个络氨酸激酶被激活，那么他要把谁的络氨酸磷酸化呢
              • 表皮生长因子这个配体EGF➡️磷酸化受体本身的络氨酸
              • 胰岛素这个配体➡️磷酸化胰岛素底物的络氨酸
              • 他们两个磷酸化的络氨酸被Grb2这个接头蛋白中SH2结构域以及PIK3这个酶中的SH2识别结合。
                • 磷酸化的络氨酸酶
                  • （SH2）Grb2（SH3）
                    • SOS （GEF/GRF）
                      • 富含脯氨酸，让RAS释放GDP结合GTP。鸟苷酸交换蛋白/因子或鸟苷酸释放蛋白/因子
                      • RAS
                        • 小G蛋白与GTP结合被激活
                        • RAF（MAPKKK）
                          • MEK（MAPKK）
                            • ERK（MAPK）
                    • 吉尔救ras咳咳咳
                  • （SH2）PI3K
                    • PIP3
                      • PKB/AKT
            • 效应
              • 调节生长、增殖、分化
        • 络氨酸激酶结合型受体TKAR
          • 没有酶活性
          • 概述
            • 受体本身没有酪氨酸激酶的活性，但与受体结合的剑圣TP有酪氨酸激酶的活性
              • 剑圣TP：JAK、SRC、TEC、ZAP
          • 配体
            • 瘦素
            • 白细胞介素/白介素
            • 促红细胞生成素EPO
            • 催乳素PRL
            • 生长因子
            • 生长激素
            • 干扰素
            • 催产素OT
            • 瘦白红乳长干产
          • 通路
            • 例如：JAK可激活STAT
        • 鸟苷酸环化酶受体
          • 不是蛋白激酶
          • 概述
            • 受体本身具有鸟苷酸环化酶的活性
          • 配体
            • 一氧化氮NO、一氧化碳CO
            • 钠尿肽
              • 心房钠尿肽ANP
              • 脑钠尿肽BNP
            • 一尿高潮（GC）
          • 通路
            • 配体与受体结合➡️因为受体本身具有鸟苷酸环化酶（GC）的活性，激活这个酶，这个酶促进环鸟苷酸（cGMP）生成。此外NO、CO等脂溶性气体可与游离于胞质内的可溶性鸟苷酸环化酶受体结合，同样也促进环鸟苷酸生成➡️环鸟苷酸促进PKG这个蛋白激酶生成
          • 效应
            • 拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统，如NO舒张血管、抑制重构、抑制血小板粘附聚集；ANP舒张血管、抑制重构、拍钠排水
        • 丝/苏氨酸激酶受体
          • 概述
            • 受体本身具有丝/苏氨酸激酶活性
          • 配体
            • 转化生长因子贝塔TGF-贝塔等
          • 通路
            • 配体与受体结合激活了丝苏氨酸激酶受体上的这个丝苏氨酸激酶➡️使例如SMAD这个蛋白的丝蒜氨酸发生磷酸化
          • 效应
            • 例如SMAD可抑制RAS/MAPK途径的增殖作用
        • NF-kB
          • 介导肿瘤坏死因子TNF的炎症和应激
    • 招募型
      • 概述
        • 本身没有酶的活性，可招募激酶或是转接蛋白
        • 络氨酸激酶结合型受体TKAR可看作是一种招募型受体
      • 配体
        • 细胞因子例如：白介素、集落刺激因子
      • 通路
        • 结合TKAR感性认识
      • 效应
        • 调控造血细胞和免疫细胞功能
• 蛋白激酶
  • 蛋白磷酸酶去磷酸化
  • 概述
    • 催化蛋白质中的氨基酸发生磷酸化的酶，发生磷酸化后活性可增加或是下降
  • 分类
    • 丝苏氨酸蛋白激酶
      • PKA
        • cAMP
      • PKB
        • PIP3
      • PKC
        • Ca2+、DG、磷脂酰丝氨酸
      • PKG
        • cGMP
      • CaMK
        • Ca2+-CaM
      • 丝苏氨酸激酶受体
        • TGF-贝塔
      • RAF（MAPKKK）
        • RAS
      • MEK（MAPKK）
        • RAS
      • ERK（MAPK）
        • MEK
      • CDK
        • 细胞周期蛋白
      • 磷酸化酶激酶
        • PKA
    • 酪氨酸蛋白激酶
      • 酪氨酸激酶受体
      • ABL、WEE
      • 剑圣TP
        • JAK、SRC、TEC、ZAP
    • 其他蛋白激酶
      • 半胱氨酸激酶
      • 谷/天冬氨酸钠
      • 赖、精、组氨酸激酶
  • 常发生磷酸化的蛋白质有老鼠屎拌蒜尖
• 有第二信使参与的信号通路
  • G蛋白耦联受体GPCR
    • cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、DG/DAG
  • 鸟苷酸环化酶（GC）受体
    • cGMP
  • 酪氨酸酶激酶受体PI3K/AKT
    • PIP3
• 第二信使
  • 环腺苷酸
    • cAMP
  • 甘油二酯
    • DG/DGA
  • 花生四烯酸
    • 白三烯、血栓素、前列腺素
  • Ca2+
  • 环鸟苷酸
    • cGMP
  • 环鸟、腺苷酸
    • cGAMP
  • 神经酰胺
  • 三磷酸肌醇
    • IP3
  • 三磷酸磷脂酰肌醇
    • PIP3
  • NO、CO、H2S（气体既可以是第一信使也可以是第二信使）
  • 环腺苷二磷酸核糖
    • cADPR
• 配体概述
  • 概念
    • 与受体结合的物质就叫配体，参与细胞间信号转导又称为第一信使（细胞内是第二信使）
  • 分类
    • 水溶性
      • 与膜受体结合
    • 脂溶性
      • 与核受体结合
  • ⚠️ｓGC为游离于胞质的可溶性鸟苷酸环化酶受体，其与NO这个脂溶性配体结合