神经病学——认知障碍性疾病（四大痴呆）

神经病学认知障碍性疾病，主要参考资料：五年制第9版神经病学，黄色标注部分为前沿了解，适用于考研复试及日常学习。

认知障碍性疾病

• 阿尔茨海默症
  • 特点
    • 老年进行性认知功能和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变
  • 病因/机制
    • β淀粉样蛋白级联反应学说
      • （家族性）常显
        • APP、PS1、PS2基因突变导致β淀粉样蛋白沉积
      • （散发）载脂蛋白E，APOE
      • 坏死性凋亡
        • Aβ斑块和tau缠结通过激活长非编码RNA MEG3诱导神经元程序性死亡，提示联合抗凋亡疗法的潜力
      • 髓鞘损伤与Aβ沉积
        • 脱髓鞘可扰乱淀粉样前体蛋白代谢，为预防AD提供新靶点
    • tau蛋白学说
      • 过度磷酸化tau蛋白
  • 危险因素
    • 痴呆危险因素更新
  • 病理
    • 大体
      • （脑萎缩）脑体积缩小和重量减轻、脑沟加深变宽、脑回萎缩、颞叶（尤其是海马）萎缩
    • 微观
      • 神经炎斑（神经细胞外）
      • 神经元纤维缠结（细胞内）
  • 临床表现
    • 进行性认知功能障碍，分为痴呆前阶段和痴呆阶段
    • 痴呆前阶段（没有认知功能障碍）
    • 痴呆阶段
      • 轻度
      • 中度
      • 重度
  • 检查
    • 早期精准预测模型
    • 实验室检查
      • 生物标志物体系更新
        • ATN-X框架扩展
          • 血浆蛋白质：GFAP、NEFL、GDF15、LTBP2（预测未来AD发病风险）
    • 影像学
      • CT
        • 脑萎缩、脑室扩大
      • MRI
        • 颞叶、海马萎缩（管记忆）
      • 影像学与组学技术
        • AI影像分析
        • Tau-PET技术
          • 临床试验患者分层，优化治疗应答评估
    • 神经心理学检查
    • 基因检测
  • 诊断
    • 诊断标准更新
      • 1984年
        • 首个AD诊断标准
          • 基于临床表现，确诊依赖病理结果
      • 最新
        • ATN更新为ATX（N）
          • A：淀粉样蛋白
          • T：tau蛋白
          • X
            • I：炎症/免疫
            • V：血管性脑损伤
            • S：α-突触核蛋白
          • N：神经退行性改变
        • 纳入了血浆生物标志物
        • 新分期（0-6共7个阶段）
    • 很可能的AD痴呆
      • 核心临床标准
        • 符合痴呆诊断
        • 起病隐匿
        • 有明确的认知损害病史
        • 表现为遗忘综合征
      • 排除标准
        • 相关卒中史
        • 路易体
        • 额颞叶
        • 原发进行性失语
        • 其他
  • 治疗
    • 生活护理、非药物治疗（康复）、支持治疗
    • 药物治疗
      • 改善认知功能
        • 胆碱酯酶抑制剂
          • 多奈哌齐
        • 兴奋性氨基酸受体拮抗剂
          • 美金刚
        • 靶向药物
          • 抗β淀粉样蛋白（Aβ）疗法
            • 仑卡奈单抗（Lecanemab）
              • 使早期AD患者认知衰退减缓27%，并于2024年在中国获批上市
            • 多奈单抗（Donanemab）
              • 针对低/中度tau病理的AD患者，认知衰退减缓35%，72%患者达到Aβ斑块清除标准，目前正在等待FDA批准
            • 新型抗体PRX012
              • 新一代抗Aβ抗体，正在1期临床试验中，具有更强的斑块清除能力
          • 抗tau蛋白疗法
            • 如MAPTRX通过抑制tau蛋白翻译，在1b期试验中使患者脑脊液tau水平下降超50%
            • 通过AAV递送TRIM11基因可抑制tau聚集，改善动物模型的认知功能
          • 联合治疗与多靶点探索
            • 炎症通路
            • 干细胞疗法
              • 间充质干细胞和基因编辑技术（如CRISPR）为逆转神经损伤提供新可能
      • 控制精神症状
        • 抗精神病药
• 路易体痴呆DLB
  • 病因
    • α突触核蛋白蛋白基因突变
    • Parkin基因突变（编码参与泛素化的底物识别蛋白）
  • 病理
    • 路易体（α突触核蛋白和泛素）
      • 弥漫分布于大脑皮质并深入边缘系统、黑质和脑干其他核团
  • 临床表现
    • 波动性认知障碍、视幻觉、帕金森综合征
  • 检查
    • 实验室检查
    • 影像学检查
    • 神经心理学检查
    • 其他
  • 诊断
  • 鉴别
    • 帕金森病痴呆
      • “1年原则”
        • 帕金森症状出现后1年内发生痴呆——DLB
        • 帕金森症状1年后出现痴呆——帕金森病痴呆
    • 阿尔茨海默症
    • 进行性核上性麻痹
      • 垂直性眼球活动障碍
      • MRI发现脑萎缩
  • 治疗
    • 改善认知功能
    • 改善精神功能
    • 改善运动症状
    • 情绪和睡眠障碍
• 额颞叶变性FTLD
  • 病理
    • 选择性额叶和/或颞叶萎缩
  • 临床表现
    • 特征
      • 明显的行为、人格改变和语言障碍
    • 分类
      • 行为变异型额颞叶痴呆bvFTD
      • 原发进行性失语PPA
        • 非流利变异型
        • 语义变异型
  • 检查
    • 实验室检查
    • 影像学检查
    • 神经心理学检查
  • 诊断
    • 鉴别诊断
      • 精神疾病
      • 额叶变异型AD
      • logopenic变异型原发性失语
  • 治疗
    • 对症
• 血管性认知障碍
  • 分类
    • 非痴呆型血管性认知障碍
    • 血管性痴呆
      • 多发梗死性痴呆
      • 关键部位梗死性痴呆
      • 皮质下血管性痴呆
  • 治疗
    • 病因治疗
      • 预防和治疗脑血管病极其危险意识（根本）
      • 改善认知
      • 改善精神
• 四大痴呆对比