口腔黏膜大疱性疾病

这是一篇关于口腔黏膜大疱性疾病的思维导图，主要内容包括：概述，天疱疮（Pemphigus），黏膜类天疱疮（MMP），副肿瘤性天疱疮（PNP），扁平苔藓样类天疱疮（LPP），线状IgA病（LAD）。

口腔黏膜大疱性疾病

• 概述
  • 定义
    • 是指一组发生在皮肤黏膜，以水疱、大疱为基本皮肤黏膜损害的皮肤黏膜疾病
  • 分类
    • 自身免疫性大疱病（血清/损害处可检测致病性抗体）
    • 非自身免疫性大疱病（多与遗传相关）
• 天疱疮（Pemphigus）
  • 分型
    • 寻常型天疱疮（最常见）
      • 黏膜主导型
      • 黏膜皮肤型
    • 落叶型天疱疮（皮肤为主，口腔少见）
    • 其他类型：增殖型、红斑型、副肿瘤性、疱疹样型、药物诱导型
  • 流行病学
    • 发病率：1/100万 - 5/100万
    • 高发人群：德裔犹太人、亚洲人群（40-60岁）
    • 一般为慢性起病，绝大多数病例从发病到诊断历时4 - 7个月
  • 病因与机制
    • 病因
      • 病因尚未阐明，以下为可能有关因素
      • 遗传（寻常型天疱疮HLA-DRB1*0402等）
      • 环境（药物、紫外线、病毒感染）
    • 发病机制
      • 桥粒芯糖蛋白（Dsg1/Dsg3）
        • 桥粒钙粘素家族的跨膜糖蛋白
        • 黏附支持作用，紧密连接相邻上皮细胞
        • 天疱疮患者具有高水平抗桥粒芯糖蛋白抗体
      • 水疱形成和棘层松解
        • 自身抗体与桥粒芯糖蛋白结合
        • 引起上皮棘层松解
        • 直接发挥致病作用,无需依赖补体的激活
      • 自身反应性B/T细胞
  • 临床表现
    • 寻常型天疱疮
      • 口腔黏膜
        • 好发部位
          • 颊、腭、牙龈等易受摩擦的部位
        • 病损特点
          • 水疱疱壁薄而透明，易破溃，口腔中多表现为水疱破后遗留的不规则的糜烂面
          • 糜烂面：形状不规则、边界清晰、假膜少，周围黏膜无炎症反应
          • 尼氏征阳性、揭皮试验阳性、探针实验阳性
          • 患者咀嚼、吞咽、言语均感疼痛和困难
          • 非特异性口臭，唾液增多并常带有血迹，可伴淋巴结肿大
      • 皮肤病损
        • 好发部位
          • 前胸、头皮、颈、腋窝、腹股沟等易受摩擦处
        • 早期
          • 仅于前胸或躯干处外观正常的皮肤上出现1~2个水疱
        • 后期
          • 水疱逐渐增多，不易融合，疱壁薄而松弛，疱液清澈或微浊（松弛性水疱）
          • 疱易破，形成红湿的糜烂面，可结痂、愈合并遗留色素沉着
          • 继发感染伴有臭味
          • 疱不破，疱液可渐变为混浊后干瘪
          • 尼氏征阳性
          • 轻度瘙痒和疼痛
      • 全身症状
        • 发热、无力、厌食等全身症状
        • 恶病质，常并发感染
    • 增殖型天疱疮
      • 口腔黏膜
        • 基本同寻常型
        • 糜烂面上出现明显的乳头状增生
      • 皮肤
        • 好发于腋窝、乳房下、腹股沟、外阴、肛门周围、鼻唇沟及四肢等部位
        • 薄壁水疱，尼氏征阳性
        • 疱底糜烂面上有肉芽组织增殖呈乳头状并伴有角化性表现
    • 落叶型天疱疮
      • 口腔黏膜
        • 损害少见或为不明显的小而表浅的糜烂面
      • 皮肤
        • 头面部和胸背部上部
        • 尼氏征阳性，疱壁更薄，更易破裂
        • 落叶状黄褐色、油腻性痂和鳞屑
    • 红斑型天疱疮
      • 口腔黏膜
        • 损害较少见
      • 皮肤
        • 头面、躯干上部与上肢等暴露或皮脂腺丰富部位
        • 红斑基础上的鳞屑性损害更多见
        • 角化过度，蝶形分布：两额与跨越鼻梁的“蝶形”损害
  • 组织病理学
    • 棘层松解、上皮内疱（或裂隙）
    • 疱内可见松解的单个棘细胞或呈团状分布的棘细胞
    • 不同类型天疱疮发生棘层松解的部位不同
  • 免疫病理学
    • 直接免疫荧光（DIF）
      • 棘细胞间有IgG（或伴有C3 沉积），呈网状分布
      • 活检时应切取邻近糜烂或水疱损害的、外观正常的黏膜或皮肤
    • 间接免疫荧光（IIF）
      • 抗Dsg的IgG抗体在猴食管黏膜上皮细胞间或正常人皮肤表皮细胞间呈网状沉积
  • 诊断
    • 临床表现
    • 组织病理
    • 免疫荧光
      • 直接免疫荧光
      • 间接免疫荧光
      • ELISA实验
        • 可见抗Dsg3和/或抗Dsgl抗体阳性
    • 诊断标准
      • 临床表现
        • 皮肤出现松弛性水疱,易破
        • 水疱破溃后形成顽固性糜烂
        • 黏膜（包括口腔黏膜）出现水疱或糜烂
        • 尼氏征阳性
      • 组织病理
        • 表皮/上皮内疱形成（棘层松解）
      • 免疫诊断指标
        • 直接免疫荧光可见上皮/表皮棘细胞间有IgG（或伴有C3 的网状沉积
        • 间接免疫荧光可见患者血清的IgG抗体在底物的上皮/表皮细胞间出现网状沉积
        • ELISA检测可见抗Dsg3和/或抗Dsgl抗体阳性
      • 满足“临床表现”中的至少1条、“组织病理”、“免疫诊断指标”中的至少1条即可确诊；满足“临床表现”中至少2条、“免疫诊断指标”中2条亦可确诊
  • 治疗
    • 支持治疗
      • 应给予高营养、易消化的饮食
      • 进食困难者可由静脉补充
      • 全身衰竭者须少量多次输血
      • 尽量保证睡眠充足，防止感冒和继发感染
    • 局部治疗
      • 适用于口腔的糖皮质激素软膏、糊剂、凝胶
      • 表皮生长因子以促进糜烂愈合
    • 全身药物治疗
      • 糖皮质激素（泼尼松）
        • 早期足量→递减维持
        • 十六字原则“早期应用,足量控制，合理减量,适量维持”
        • 注意防止和减轻各种并发症
        • 病情严重的天疱疮患者——冲击疗法
      • 免疫抑制剂（AZA/MMF）
      • 生物制剂（利妥昔单抗）
    • 其他疗法
      • 静脉注射免疫球蛋白疗法（IVIG）
      • 血浆置换（PE）
• 黏膜类天疱疮（MMP）
  • 定义
    • 病损主要累及黏膜的类天疱疮
  • 靶抗原
    • BP180（75%）、BP230、层粘连蛋白332、层粘连蛋白311、a6R4整合素的两个亚基
  • 临床表现
    • 慢性病程：牙龈反复起疱数月或数年，迁延不愈
    • 临床亚型
      • 低危险型
        • 损害只局限于口腔黏膜，或伴有局限性皮肤损害
      • 高危险型
        • 损害累及眼、生殖器、食管、喉部中任一部位的黏膜
    • 口腔黏膜
      • 好发部位
        • 牙龈＞腭部＞颊部
      • 损害早期
        • 弥散性红斑；疱液清亮的水疱或血疱，疱壁较厚，但仍然容易破裂
      • 损害后期
        • 疱破后可见白色或灰白色疱壁+光滑红色糜烂面；陈旧性糜烂面为黄白色假膜
        • 牙龈也可呈剥脱样损害
        • 尼氏征、揭皮试验、探针试验一般均为阴性
        • 除发生于悬雍垂、软腭、腭舌弓和腭咽弓等处不形成瘢痕、造成组织黏连
    • 眼
      • 早期损害
        • 持续性的单纯性结膜炎
        • 少见小水疱
        • 局部痒感、剧痛
      • 晚期损害
        • 随时间进行，病损加重
        • 睑球粘连
        • 睑内翻、倒睫及角膜受损
        • 角膜瘢痕使视力丧失
        • 泪腺分泌减少或泪管阻塞,致眼裂变窄或消失
    • 皮肤
      • 少见
      • 好发部位
        • 面部皮肤及头皮，胸、腹、腋下及四肢屈侧
      • 外观正常皮肤上的张力性水疱
      • 尼氏征阴性，疱壁厚，不易破
      • 疱破后形成糜烂、结痂
    • 其他部位
      • 咽、喉、气管、食管、尿道、阴部和肛门等
      • 局部纤维粘连
        • 气道狭窄——呼吸不畅
        • 食管狭窄——吞咽困难
  • 诊断
    • 诊断标准：临床损害特征、组织病理和免疫病理特征、血清特异性抗体检测
    • 牙龈出现弥散性红斑及水疱，疱破后遗留红色糜烂面在（与天疱疮糜烂面相似；可伴有眼部损害如睑球粘连
    • 尼氏征、揭皮试验、探针试验一般均为阴性
    • 组织病理学：上皮下疱
    • 直接免疫荧光检查：lgG（和/或C3）在基底膜带呈线状沉积
    • 间接免疫荧光检查：患者血清中IgG在底物的基底膜带呈线状沉积
    • 利用盐裂皮肤结合直接或间接免疫荧光检查示IgG沉积于表皮侧或真皮侧
    • ELISA检测示血清中存在特异性抗BP180
    • 多根据上述要点中的①、③、④进行诊断
  • 治疗
    • 局部治疗
      • 消除口腔各种局部刺激因素，细致施行牙周洁刮治治疗
      • 糜烂较局限者可用糖皮质激素制剂
      • 眼部损害
        • 糖皮质激素制剂滴眼防止纤维性黏连
    • 全身治疗
      • 低危险型
        • 局部应用糖皮质激素制剂+氨苯砜
        • 注意并发症
        • 四环素联合烟酰胺
      • 高危型/进展迅速
        • 全身糖皮质激素和免疫抑制剂联合应用
• 副肿瘤性天疱疮（PNP）
  • 概述
    • 一种与肿瘤相关的致死性自身免疫性大疱性疾病
    • 严重的黏膜（特别是口腔黏膜）损害和多形性的皮肤损害
    • 致死率高，可累及多个组织器官
  • 病因
    • 自身免疫性疾病，与肿瘤密切相关
    • 分子靶抗原
      • Dsg1/3、包斑蛋白、周斑蛋白等
    • IgG自身抗体
    • 具体发病机制尚未明确
  • 临床表现
    • 口腔：广泛糜烂（难愈）
    • 皮肤：多形性损害（天疱疮样/苔藓样）
    • 并发症：闭塞性细支气管炎
    • 黏膜损害
      • 口腔
        • 首发+广泛严重、持久难治的水疱和糜烂
        • 口腔黏膜的任何部位，如唇、颊、牙龈、舌
        • 唇红部损害（糜烂+厚痂）最先出现：多形红斑+斯-约综合征
        • 大面积糜烂、尼氏征阳性、揭皮试验阳性和探针试验阳性
        • 严重的糜烂和疼痛不能正常进食→体重下降
      • 其他
        • 鼻、咽、扁桃体、外阴黏膜
        • 损害渗出物多，疼痛显著
        • 鼻出血；水疱糜烂；呼吸衰竭；结膜炎→伴有角膜瘢痕修复的睑球粘连
    • 皮肤
      • 特点
        • 损害迟于黏膜
        • 受累面积广，明显疼痛及瘙痒
        • 具有多形性
      • 天疱疮样皮肤损害
        • 松弛性大疱、糜烂、痂壳和红斑
      • 大疱性类天疱疮样皮肤损
        • 常见于四肢的伴鳞屑的红斑和紧张性水疱
      • 多形红斑样皮肤损害
        • 靶形红斑或伴有顽固性糜烂
      • 扁平苔藓样皮肤损害
        • 扁平、紫褐色、有鳞屑的丘疹和斑块
      • 移植物抗宿主病样皮肤损害
        • 散在暗红色有鳞屑的丘疹
  • 诊断
    • 尚无公认的诊断标准，临床表现+组织病理学+免疫病理学特征+辅助检查进行诊断
    • 患有肿瘤或并发有潜隐性肿瘤的患者出现特征性的临床表现
    • 组织病理表现为棘层松解、角质形成细胞坏死、界面皮炎
    • 直接免疫荧光检查显示IgG（或伴有C3）在损害组织棘细胞间沉积,或同时出现IgG（和/或C3）在基底膜带沉积
    • 间接免疫荧光检查显示患者血清中IgG抗体可沉积于皮肤黏膜复层鳞状上皮、膀胱移行上皮和支气管、小肠、结肠柱状上皮的细胞间
    • 免疫印迹试验或免疫沉淀试验发现患者血清中的抗体能与人角质细胞提取物（底物）中的各种靶抗原（尤其是包斑蛋白和周斑蛋白）蛋白相结合
  • 治疗
    • 手术切除肿瘤（首选）
    • 免疫抑制：泼尼松+环孢素
    • IVIG/血浆置换
• 扁平苔藓样类天疱疮（LPP）
  • 病因
    • 自身免疫性大疱性疾病
    • 要靶抗原为BP180
  • 临床表现
    • 口腔黏膜
      • 紧张性大疱+网状细小白色条纹
      • 水疱散在分布，破溃形成溃疡面
      • 紧张性水疱围绕条纹及斑片
    • 皮肤
      • 水疱在扁平苔藓后出现
      • 水疱透明，疱壁紧张，尼氏征阴性
      • 任何部位：四肢最为显著；伴有瘙痒
  • 治疗
    • 中小剂量泼尼松龙
• 线状IgA病（LAD）
  • 病因
    • 自身免疫病：自发或药物诱导
    • 靶抗原：BP180
  • 临床表现
    • 成人型线状IgA病
      • 皮肤损害
        • 多形性：红斑、丘疹、张力性水疱或大疱，环状、腊肠样和串珠样水疱性皮疹
        • 尼氏征阴性
        • 瘙痒、灼热
      • 黏膜损害
        • 牙龈、颊、舌黏膜的水疱、糜烂和假膜
    • 儿童型线状IgA病
      • 特点
        • 学龄前发病,起病急
        • 周期性发作和缓解，有自限性
      • 皮肤损害
        • 分布广泛，对称
        • 好发部位：口周、四肢伸侧面、腹股沟及外阴部
        • 张力性水疱，尼氏征阴性，伴不同程度瘙痒
      • 黏膜损害
        • 口腔黏膜糜烂、鼻塞和岀血以及结膜炎
  • 治疗
    • 氨苯砜（一线）
    • 注意防止严重溶血性贫血
    • 仅有口腔黏膜损害且病情轻微者
      • 局部应用糖皮质激素制剂