腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技

这是一篇关于腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技的思维导图，主要内容包括：目的，范围，一般原则，生产用材料，生产工艺，质量研究与质量标准，稳定性研究，包装与密封容器系统。

腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则

• 目的
  • 规范和指导以AAV为载体的体内基因治疗产品按照药品研发规律和相关技术管理规范进行研究，提交符合临床试验申报要求的药学研究资料。
• 范围
  • 基于腺相关病毒的结构和理化特性，经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因（或核酸片段） 的病毒载体
• 一般原则
  • 1. AAV 载体类产品的药学研究原则上应符合 《中国药典》的相关要求，尤其是“人用基因治疗制品总论”的要求
  • 2. 提供药学研究信息，说明产品设计的合理性，生产工艺的可重复性，临床研究样品质量的可控性，分析产品风险控制策略的合理性和充分性，最大程度降低产品的安全性风险，以支持临床试验的开展。
  • 3. 在临床试 验申报阶段应完成临床研究用样品生产相关的种子批、细胞库的制备 和检定，并开展必要的稳定性研究，以支持临床样品生产所需的传代代次。
  • 4. 完成临床研究样品生产工艺的开发和初步确认， 并建立必要的生产过程中控制项目
  • 5. 选择代表性样品开展质量研究， 并基于对产品质量属性的理解和前期积累的数据建立临床研究用样品的质量标准
  • 6. 质量控制相关分析方法经研究确认，应能满足分析和 质控的需求。
• 生产用材料
  • 定义：生产用物料是指产品生产过程中所使用的生物或化学材料
  • 起始原材料（如细胞基质、包装质粒、病毒种子批等）
    • 参考《体内 基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中产品设计和 生产用物料章节相关的要求
      • 目的基因：详细说明目的基因的序列和来源信息
      • 质粒 DNA：提供质粒构建的具体信息
      • 细菌种子批：瞬转生产用质粒的生产用菌种需进行建库管 理，提供宿主菌的来源、基因型等信息和证明文件，详述细菌种子和 种子批的建立过程。按照药典要求进行种子批的检定
      • 病毒种子批：用于载体生产的包装用病毒应进行建库管理。 提供原始毒种的来源、历史培养信息及相关证明文件，详述病毒种子 改造和构建的具体过程，结合溯源信息评估毒种的安全性风险。病毒 种子批的检定应满足药典要求，并提供相应的检定报告
      • 生产/包装细胞库：提供病毒生产/包装用细胞的来源和证明 文件，细胞的历史溯源信息应完整，若存在基因改造，应具体说明改 造依据、改造方法和改造结果的确认研究等。
  • 生产过程使 用或添加的物料（如培养基及其添加成分、核酸酶、纯化填料、缓冲 盐、转染试剂等）、辅料
    • 参照《中国药典》通则“生物制品生产用原 材料及辅料质量控制”的相关要求
  • 生产用耗材（如细胞培养袋、滤膜、深 层滤器、储液袋、传输管路、暂存容器、包装材料等）
    • 样品直接接触的生产用耗材和设备经 研究或评估，应无明显相容性风险
• 生产工艺
  • 申报资料须明确临床研究用样品的生产厂和检验厂，提供基本的生产工艺信息，包括批次定义、生产规模、工艺流程、具体的工艺参 数和过程中控制信息等
  • 工艺开发信息应能支持临床样品生产工艺设 定的合理性，如质粒瞬转工艺中质粒的用量和配比、杆状病毒感染工 艺中的病毒用量和比例、病毒包装时间和收获条件、层析介质的选择、 纯化工艺条件、制剂处方筛选等。
  • 生产工艺应设立必要的过程中控制项目。除外源因子相关的控制 外，可在关键工艺步骤设立与产品质量、杂质清除、回收率等相关的 中控项目。对于拟用于临床的生产批次，一般建议在病毒收获液阶段 常规开展外源因子中控检测，项目设定应与产品工艺相匹配，常见如无菌/生物负荷、内毒素、支原体、螺原体（SF9 细胞或生产过程中使 用了植物源性成分）和内外源病毒因子等检定。
  • 申报临床时，应参考药典要求对生产终末细胞至少进行一次全面的检定。
  • 基于产品内外源病毒因子的风险评估，必要时，应考虑在工艺步 骤中设立病毒清除/灭活工艺单元。
    • 建议参考ICH Q5A 的一般原则开展病毒清除/灭活验证研究
• 质量研究与质量标准
  • 质量研究
    • 根据产品的设计、作用机制和生 产工艺确定，一般包括（但不限于）：鉴别、结构分析、一般理化特性、含量、纯度、生物学活性、杂质、安全性相关检测等，研究报告应完整，包括原理、研究样品、试验条件、基本步骤、数据处理和结果分析，分析方法需满足预期用途。
      • 产品相关杂质
      • 引入工艺相关杂质
      • 一般特性分析
  • 质量标准
    • 产品质量标准应根据产品特点、生产工艺、质量研究，以及前期 对产品认知的积累等综合评估后拟定
  • 分析方法
    • 提供质控相关的分析方法信息，包括方法学原理、分析仪器、试 剂耗材、操作步骤、数据处理、结果分析和结果判断等
• 稳定性研究
  • 参考《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》、《体内基因 治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》等指南开展AAV 载 体类产品的稳定性研究
    • 常见的考察指标包括如外观、可见异物、不溶性微 粒、纯度、滴度（基因组滴度和感染滴度）、比滴度、生物学活性、无 菌、关键辅料含量等
    • 项目一般包括长期稳定性、加速稳定性、 影响因素研究
• 包装与密封容器系统
  • 提供样品接触的包装材料的选择依据和相关信息，包括供应商、 包装材质、包材组成、质量标准、供应商提供的相容性研究等。