2.生物药物递送载体-微粒、纳米粒

生物药物制剂学，递送载体（微粒、纳米粒），包括给药途径、处方、制备工艺、释药机制、质控指标、优点及制剂要求等。

2.生物药物递送载体

• 微粒：微球与微囊
  • 微球/微囊给药途径
    • 静脉注射
      • 粒径＞3μm的，对肺部有良好靶向性
    • 口服给药
      • 可实现胃/肠定位释药
    • 黏膜给药
      • 可避免肝脏首过效应，多用于局部治疗
  • 微球/微囊处方
    • 载体材料
      • 天然高分子材料
        • 淀粉、明胶、阿拉伯胶、白蛋白、壳聚糖、海藻盐及其盐类
      • 合成高分子材料
        • 聚酰胺、PLA、PLGA、聚乳酸等
      • 半合成高分子材料
        • 纤维素衍生物（体内不可降解）
    • 主药
    • 稳定剂
      • 表面活性剂
        • 避免蛋白外翻的疏水氨基酸聚集，从而避免蛋白疏水沉淀聚合失活
      • 多羟基糖类
        • 多羟基糖类与水形成氢键，使蛋白表面有一层富含水分子的保护层
  • 微球/微囊制备工艺
    • 相分离法
      • 原理
        • 在药物和高分子混合液中加入另一种物质，使材料的溶解度降低，而从溶液中产生一种新相（即凝聚相）
      • 步骤
        • 药物溶解或分散于高分子材料溶液中
        • 调节T/PH/其他降低高分子溶解度，使其析出形成新的凝聚液滴
        • 固化形成微球/微囊
      • 分类
        • 单凝聚法
          • 药物难溶于囊材溶剂
            • 将药物分散在一种高分子材料中，分次加入絮凝剂多次凝聚，甲醛交联化固定
        • 复凝聚法
          • 使用两种带相反电荷的高分子囊材
        • 溶剂-非溶剂法
          • 加入不溶高分子材料的溶剂（即非溶剂），引起相分离
          • 要求药物对溶剂和非溶剂均不溶解，也不反应
    • 液中干燥法
      • 原理
        • 从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂，载体与药物的乳滴溶解度逐渐降低并固化，从而制备微球/微囊。
      • 步骤
        • 材料、药物依次溶解于挥发性溶剂内
        • 加入连续相、乳化剂制成乳状液
        • 连续蒸发除去溶剂
        • 离心、分离、干燥
      • 分类
        • 水中干燥法
          • 溶剂与水不混溶→
            • 水做连续相
              • 不宜制备水溶性药物
            • 加入亲水性乳化剂
            • 制成O/W型乳化液
        • 油中干燥法
          • 溶剂与水混溶→
            • 液状石蜡做连续相
            • 加入亲油性乳化剂
            • 制成W/O型乳化剂
        • 复乳法
      • 影响因素
        • 挥发性溶剂用量
        • 连续相的组成及用量
        • 乳化剂的类型、浓度、组成
        • 药物和材料的结构及性质
    • 喷雾干燥法
      • 分类
        • 流化床喷雾干燥法
          • 将囊材溶液从流化床底板孔隙向上喷出
            • →微囊
        • 液滴喷雾干燥法
          • 将囊心物分散于材料溶液中，再喷入热气流使液滴干燥固化
            • 囊心物溶于囊材→微球
            • 囊心物不溶于囊材→微囊
    • 缩聚法
      • 分类
        • 乳化缩聚法
          • 先制成W/O乳状液，再加入化学交联剂固化
        • 界面缩聚法
          • 聚集在连续相界面成膜
    • 低温喷雾提取法
  • 微球/微囊的释药
    • 释药机制
      • 扩散
        • 物理过程，囊膜不溶解
      • 囊膜/骨架溶解
        • 物理过程
      • 囊膜/骨架的降解、水解或酶解
    • 可生物降解微粒释药类型
      • 降解释药
        • 表面降解，由外及里释药
      • 扩散释药
        • 药物从骨架中扩散释放
      • 扩散储库型释药
        • 药物通过聚合物膜扩散释放
    • 影响药物释放的因素
      • 粒径越小，表面积越大，释药速度越快。
      • 药物在水中溶解度越大，释药速度越快
      • 附加剂性质，疏水性材料可以延缓药物缓释
      • 囊壁厚度、孔隙率、降解速度、制造工艺条件
      • 微囊在不同PH的稳定性、药物在不同PH的溶解性
  • 微球/微囊质控指标
    • 形态
      • 大小均匀球形、分散性好、不互相粘粘、有一定可塑性和弹性
    • 粒径
      • Span值→
        • 越小，粒径分布越窄，颗粒大小越均匀
    • 包封率
      • 喷雾干燥法和空气悬浮法包封率较高
    • 载药量
      • 影响因素
        • 药物与载体材料结合程度越大，潜在载药量越大
          • 药物与基质的电性作用
          • 药物在基质和溶剂中的分配作用
          • 不可逆化学结合时，药物不能这样被利用
        • 药物稳定性
        • 药物与载体比例，比例越高，载药量越大
    • 药物含量测定
      • 易降解微球
        • 碱或酶消化至澄明后测定
      • 难降解或药物水溶性低的微球
        • 有机溶剂提取或溶解后测定
      • 水提取法
        • 水溶性药物
    • 体外释药动力学、体内分布、稳定性、有机物残留
    • 表面特性
      • 带电性、亲/疏水性
  • 微囊/球化优势
    • 掩盖药物不良气味
    • 提高药物稳定性
    • 减少药物对肠道刺激
    • 调整释药速度
    • 使液态药物固体化，便于生产储存
    • 提高药物生物相容性
    • 提高药物靶向性
  • 微球/微囊制剂要求
    • 药物进入靶区域过程中不失活、不渗漏，能稳定释放药物
    • 药物在靶区域毛细血管分布均匀，滞留性高
    • 能与药物配伍，不影响药物药理作用
    • 表面具有生物相容性
    • 基质可降解且对人体无害
    • 注射用的不能堵塞针头
    • 易制备、载药量大、包封率高、稳定
• 纳米粒
  • 纳米粒制备工艺
    • 乳化聚合法
    • 天然高分子聚合法
      • 利用明胶，无需加热，可制备热敏药物
      • 利用明胶制备乳状液→冷却固化形成纳米球→除去大颗粒和油相→甲醛交联固化→洗涤干燥
    • 液中干燥法
      • 将聚合物、药物依次溶解在有机溶剂中，利用水和乳化剂制得稳定乳液→蒸去溶剂→O/W乳液。
        • 适用于制备亲水性药物
    • 自动乳化溶剂扩散法
      • 将即可溶于有机相又可溶于水相的混合性溶剂加入油相，制备O/W型乳剂
  • 纳米粒表面修饰
    • PEG、PEO、Poloxamer等
      • 延长循环时间、降低免疫反应、防止粒子团聚、提高水溶性
    • 多糖类：壳聚糖、环糊精
      • 延长循环时间、减少巨噬细胞捕获、增加疏水性药物的包封率和载药量
    • 表面活性剂类：聚山梨酯
      • 增强药物对BBB的渗透作用
  • 纳米粒质量评价
    • 外观形态
      • 透射电镜观察纳米粒内部结构
      • 扫描电镜观察表面形态
    • 粒径与分布范围
    • Zeta电位
      • 纳米粒表面电荷在溶液中所表现出来的电位，电泳后，测定粒子移动距离
    • 内部结构
      • X射线衍射法、DTA、TGA
    • 载药量和包封率
    • 体外释药动力学
  • 注意事项
    • 注射用的纳米粒必须无菌、无热源
    • 冷冻干燥时加入低温防冻剂，避免形成大冰晶，有利于保持微粒完整性
  • 纳米粒应具备的性质
    • 载药量＞30%、包封率＞80%
    • 易于制备和纯化
    • 载体材料可生物降解、毒性低
    • 有适当的粒径和粒形、体内循环时间长
  • 纳米粒的特点
    • 粒径小，易于通过毛细血管，可提高药物吸收度和生物利用度
    • 可改善药物药代动力学特性，起到缓释作用
    • 建立新的给药途径
    • 提高药物靶向性
  • 纳米粒分类
    • 普通载药纳米粒
    • 控释载药纳米粒
    • 载药磁性纳米粒
    • 靶向定位载药纳米粒
• 最常用载药体系