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溶血性贫血
这是一篇关于溶血性贫血的思维导图，梳理了溶血性贫血的相关知识，包括概述、不同类型溶血性疾病以及总结几大部分。
编辑于2025-12-04 00:15:54- 血液系统疾病
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溶血性贫血
第一节 概述
大纲
【定义】
溶血（hemolysis）
溶血是指红细胞非自然衰老而提前遭到破坏，寿命缩短的过程
溶血状态（hemolytic state）
当溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血
溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）
骨髓具有正常造血6～8倍的代偿能力，当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血
HA占全部贫血的5％左右，可发生于各个年龄阶段
代偿
位于近曲小管周围的管周毛细血管，具有丰富的氧气感受器，能够充分感受到近曲小管和远曲小管上皮细胞的氧耗，当氧耗增多时，释放促红细胞生成素EPO进入骨髓，促进造血
正常生理
红细胞寿命120天--没有细胞核，蛋白质无法补充，最终变质
表面的细胞骨架：血影蛋白和锚蛋白变质
变形能力下降，最终无法通过脾脏，在脾脏中清除
血管外溶血
【HA的临床分类】
分类
按发病和病情
急性溶血和慢性溶血
按溶血的部位
血管内溶血和血管外溶血
按病因
红细胞自身异常和红细胞外部因素
（一）红细胞自身异常所致的HA
1.红细胞膜异常： 细胞骨架蛋白量或（和）质的缺陷、蛋白之间相互作用异常均可造成红细胞膜支架异常，出现细胞形态学和膜生化特性的改变
红细胞膜的细胞骨架有两套蛋白质系统，内侧为一层支持性蛋白质网，为血影蛋白和肌动蛋白，其具有可折叠性，外侧为垂直蛋白，即锚定蛋白，可固定住细胞膜，这使得红细胞在折叠过程中不会丢失外侧的细胞膜。  类比：一个新娘有着美丽的婚纱，非常宽大，在走进教堂时往往没事，但是通过一些非常狭窄的地方，宽大的衣服就容易被勾破，如果没有紧紧贴着身体，就会丢失，新娘为了遮盖，就会缩成个球。
（1）遗传性红细胞膜异常：主要丢失的是外侧的垂直蛋白
如遗传性球形红细胞增多症（垂直蛋白大量丢失）、遗传性椭圆形红细胞增多症（垂直蛋白少量丢失）、遗传性棘形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症等
注意球形红细胞不一定是遗传的，还可能是自身免疫性的
当红细胞表面吸附了抗红细胞抗体，当其通过脾脏时，巨噬细胞通过抗体的Fc段发挥调理作用，但是一些年轻的红细胞其变性能力强，失去了一部分膜后脱离了巨噬细胞，长期以后，丢失了大量膜，最终变成了球形
（2）获得性血细胞膜糖磷脂酰肌醇（GPI）锚链膜蛋白异常
补体蛋白质存在于血液中，与红细胞同行，在感染或炎症时，补体激活，有时候补体会结合到红细胞上，为了防止其破坏，红细胞会表达出特殊的蛋白质以切除这种结合的补体蛋白质。 血液中的血细胞均具有这种蛋白---膜糖磷脂酰肌醇（GPI）锚链膜蛋白
如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
2.遗传性红细胞酶缺陷
（1）磷酸戊糖途径酶缺陷：防护氧化应激
如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症--提供NADPH减少-->蚕豆病等
（2）无氧糖酵解途径酶缺陷：提供能量
如丙酮酸激酶缺乏症等，此外，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA
3遗传性珠蛋白/血红蛋白生成障碍
（1）珠蛋白肽链结构异常
如异常血红蛋白病
（2）珠蛋白肽链数量异常
如珠蛋白生成障碍性贫血，即地中海贫血/海洋性贫血
（二）红细胞外部因素所致的HA
1.免疫性HA
（1）自身免疫性HA
温抗体型或冷抗体型（冷凝集素型、D-L抗体型）HA；原发性或继发性（如SLE、病毒或药物等）HA
（2）同种免疫性HA--同种免疫的含义这种表位可以通过血清学方法鉴定，称为血清型
如血型不相容性输血反应、新生儿HA等
非免疫性
2.血管性HA/机械性因素
（1）微血管病性HA
如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征（TTP/HUS）--形成大量血栓，红细胞通过时受到损害、弥散性血管内凝血（DIC）--形成广泛的纤维蛋白丝，将红细胞损害，败血症等
（2）瓣膜病
如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心脏瓣膜、血管炎等
（3）血管壁受到反复挤压
如行军性血红蛋白尿
3.生物因素
蛇毒、疟疾、黑热病等
4.理化因素
大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血
5.脾滞留
无论任何原因引起的脾脏肿大，当红细胞通过时都容易引起溶血
【发病机制】
概述
不同病因导致的HA其红细胞破坏的机制不同（详见本章第二至六节）
但红细胞被破坏的部位或为血管内或为血管外，并产生相应的临床表现及实验室改变。
无效性红细胞生成或原位溶血
骨髓内的幼红细胞在释入血液循环之前已在骨髓内破坏，可伴有黄疸，其本质是一种血管外溶血
常见于巨幼细胞贫血等
（一）红细胞破坏增加
1.血管内溶血
过程
红细胞在血液循环中被破坏，放游离血红蛋白形成血红蛋白血症
游离的血红蛋白随即被血浆结合珠蛋白结合
运至肝实质后，血红蛋白中的血红素被代谢降解为铁和胆绿素
胆绿素被进一步代谢降解为胆红素
因此尿液中尿胆原增高
血红蛋白尿
如果大量血管内溶血超过了结合珠蛋白的处理能力游离血红蛋白可从肾小球滤过，若血红蛋白量超过近曲小管重吸收能力，则出现血红蛋白尿
血红蛋白尿的出现说明有快速血管内溶血
含铁血黄素尿
被肾近曲小管上皮细胞重吸收的血红蛋白分解为卟啉、珠蛋白及铁
铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在肾小管上皮细胞中，随上皮细胞脱落由尿液排出
慢性血管内溶血的特征：尿Rous实验
2.血管外溶血
红细胞被脾等单核-巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素，后者被进一步分解为胆红素
间接胆红素是血管外溶血的线索（血管内溶血产生的血红蛋白必须进入了单核巨噬细胞加工，才能变成间接胆红素）
慢性的血管内溶血也是能引起肝脾大
无论血红蛋白的破坏发生于何处，胆红素都是其终产物之一
粪胆原的肠肝循环：最终粪胆原升高
非结合胆红素入血后经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素随胆汁排入肠道
经肠道细菌作用还原为粪胆原并随粪便排出
少量粪胆原又被肠道重吸收入血并通过肝细胞重新随胆汁排泄到肠道中
尿胆原升高
小部分粪胆原通过肾脏随尿排出，称为尿胆原
溶血性黄疸
当溶血程度超过肝脏处理胆红素的能力时，会发生溶血性黄疸
结合胆红素升高--肝细胞性黄疸
慢性血管外溶血由于长期高胆红素血症导致肝功能损害，可出现结合胆红素升高
补：原位溶血，在骨髓即被破坏，本质也没有进入血管内
巨幼贫和MDS
（二）红系代偿性增生
溶血后可引起骨髓红系代偿性增生，此时外周血网织红细胞比例增加，可达0.05～0.20
血涂片检查可见有核红细胞，严重溶血时尚可见到幼稚粒细胞
骨髓涂片检查
显示骨髓增生活跃，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例可倒置
部分红细胞内含有核碎片，如 Howell-Jolly小体和 Cabot环
【临床表现】
急性HA
多为血管内溶血，起病急骤
多为获得性，如：PNH、DIC、药物、理化、感染等因素
严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛呕吐、寒战
随后出现高热、面色苍白和血红蛋白尿、黄疸
严重者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭
慢性HA
多为血管外溶血
贫血、黄疸、脾大
注意此时患者的皮肤：贫血带来苍白，黄疸带来黄色，结合起来就是【柠檬黄】
【脾大】：本质是巨噬细胞数量增多，脾脏本身的组织没有变大
多为遗传性，如： 遗传性球形红细胞增多症；血红蛋白病等 获得性的如：自身免疫性溶血性贫血
长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害
慢性溶血病程中，感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象
慢性重度溶血性贫血时，长骨部分的黄髓可变成红髓，骨髓腔扩大，骨皮质变薄，骨骼变形
髓外造血可致肝脾大
【实验室检查】
血常规等贫血的一般实验室检查
筛查实验
确定是否存在溶血及溶血部位
红细胞破坏增加的检查--重要，都要记住
1 红细胞寿命测定（缩短），见于所有溶血性贫血，是溶血最可靠的指标。
溶血性黄疸的表现
LDH可以升高（红细胞主要进行无氧酵解，其内含有的LDH比较多，但特异性低）
血清结合珠蛋白：肝脏分泌的一种球蛋白，能够结合游离的血红蛋白
当其显著降低时，说明是血管内溶血
当其轻微降低时，说明是血管外溶血
红系代偿性增生的检查
血中的新鲜红细胞增多：网织红细胞，细胞大小较大，有核
2006U3-11 溶血性贫血时，能提示骨髓代偿性增生的实验室检查是：A A.周围血出现晚幼红细胞 B.周围血出现破碎红细胞 C.血清胆红素增高 D.血清结合珠蛋白降低 E.尿含铁血黄素试验阳性
粒红比倒置（小于1）
溶血性贫血时，能提示骨髓代偿性增生的实验室检查（ ）
特殊检查
确立病因和鉴别诊断
针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查
溶血的特殊检查及临床意义
1.自身免疫性溶血性贫血：抗人球蛋白（Coombs）试验
2.G-6-PD缺乏症：高铁血红蛋白还原试验、基因检测
3.球形红细胞增多症：盐水脆性试验、基因检测
4.海洋性贫血：血红蛋白电泳、基因检测
5.PNH：酸溶血试验（Ham），CD55、 CD59
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断.
1.确定HA的存在及溶血部位
（1）临床表现：贫血、黄疸、脾大、血红蛋白尿等
（2）实验室检查有贫血、红细胞破坏增多、骨髓红系代偿性增生的证据
（3）确定部位
血管外溶血
脾大--经典表现
血管内溶血
血清结合珠蛋白显著降低
血红蛋白血症：超过血清结合蛋白代偿
高铁血红蛋白症：正常血红蛋白在红细胞中可被谷胱甘肽还原，在循环中则被氧化
血红蛋白尿：血红蛋白在循环中解离，从四聚体变成二聚体，可通过肾脏
说明此时有急性血管内溶血
含铁血黄素尿
被肾近曲小管上皮细胞重吸收的血红蛋白分解为卟啉、珠蛋白及铁
铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在肾小管上皮细胞中，引起上皮细胞坏死，随上皮细胞脱落由尿液排出
慢性血管内溶血的特征
（4）确定是否急性或慢性
慢性溶血
大量非结合胆色素堆积，可引起肝细胞损害，在排泄中可出现【胆红素结石】
含铁血黄素尿
脾大
血管外肯定脾大，但血管内慢性溶血也会，因为释放出来的结合珠蛋白也要进入肝脾的单核巨噬系统进行转化
急性溶血
血红蛋白尿
2.确定HA的病因和类型
（1）家族史
（2）实验室的特殊检查
2.鉴别诊断
①贫血伴网织红细胞增多如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期
②非胆红素尿性黄疸:家族性非溶血性黄疸（Gilbert综合征等）
③幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多:如骨髓转移瘤等
以上情况虽类似HA，但本质不是溶血，缺乏红细胞破坏增多的实验室证据，故容易鉴别
【治疗】
1.病因治疗
针对HA发病机制的治疗
如药物诱发的溶血性贫血，应立即停药并避免再次用药
自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术治疗等
2.对症治疗
针对贫血及HA引起的并发症等的治疗
如输注红细胞，纠正急性肾衰竭、休克、电解质紊乱，抗血栓形成，补充造血原料等
补铁的差异
血管外溶血时，铁基本没有丢失，但溶血的患者的贫血问题需要输血来纠正，结果，体内原有的铁再加上体外输入的血中的铁，会找出血管外溶血患者体内铁蓄积，此时不能补铁，而是去铁
血管内溶血时，形成血红蛋白尿，导致内源性铁的丢失，所以经常血管内溶血患者需要补铁
无论是什么情况，只要导致了骨髓造血旺盛，叶酸B12都得丢失，因此血管内血管外溶血都要补
第二节 遗传性球形红细胞增多症：二系没讲，了解
大纲
定义
遗传性球形红细胞增多症（HS）是一种遗传性红细胞膜缺陷导致的溶血性贫血
临床特点
其主要特征是间断出现的溶血性贫血、不同程度的脾肿大、外周血涂片可见球形红细胞增多、红细胞渗透脆性增高
脾切除效果好
红细胞细胞骨架的基本结构
【血影蛋白/膜收缩蛋白 spectrin】
红细胞膜下的一种水平排列的骨架蛋白，平时以二聚体形式α与β缠绕，通过头部互相连接形成四聚体
在其尾部互相连接处为肌动蛋白
【锚蛋白ankyrin-1】
【4.2蛋白】
【带3蛋白】
垂直蛋白，负责固定细胞膜
【病因和发病机制】
约75％为常染色体显性遗传，15％为常染色体隐性遗传，无家族史的散发病例可能为新发生的基因突变所致
最常见丢失的蛋白就是锚蛋白
第二是带3蛋白
病理基础
红细胞膜蛋白基因异常，致膜骨架蛋白缺陷，细胞膜脂质丢失，细胞表面积减少，细胞球形变
脾内破坏
球形红细胞的变形性和柔韧性降低，通过脾脏时容易被破坏，出现血管外溶血性贫血
脾脏不仅扣留破坏球形红细胞，脾脏微环境也不利于红细胞的生存
低pH、低葡萄糖和低ATP浓度（被扣留的红细胞堵塞，使得局部缺氧）以及附近巨噬细胞产生的局部高浓度氧自由基都可对细胞膜造成进一步损伤
【临床表现】
任何年龄均可发病
半数有阳性家族史，由于遗传方式和膜蛋白缺陷程度不同病情异质性很大
常见临床表现
反复发生的溶血性贫血，间歇性黄疸和不同程度的脾大--最主要的特征
常见的并发症
胆囊结石（50％）--胆红素结石
少见的并发症
下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎痛风、髓外造血性肿块
严重者常因感染细小病毒B19可诱发【再障危象】，可呈自限性
本质是骨髓中红细胞前体细胞发育不全-->严重贫血
慢性病程中，常因感染（传单），劳累等因素诱发加重黄疸和贫血--》【溶血危象】
本质是溶血突然加速--》贫血和黄疸突然加重，伴有发热，寒战，呕吐，脾大显著并有疼痛
饮食中叶酸供给不足或机体对叶酸需求增加可诱发巨幼细胞贫血危象
实验室检查
1.血象
（1）轻中度贫血，少数轻者可无贫血，网织红细胞比例增多。
（2）红细胞形态学：MCV正常或轻度减低，血涂片可见小球形红细胞增多（特征），多在10%以上。
小细胞高色素性贫血
（3）白细胞和血小板正常。
2.骨髓象
增生性贫血骨髓象。
3.红细胞破坏增加的检查:溶血性黄疸
血清胆红素增加，以非结合胆红素为主。
尿胆原增加
4.红细胞渗透脆性试验
异常球形红细胞对低渗盐水耐受性较正常细胞差，即渗透脆性增高
[原理]渗透脆性实验检测红细胞对不同浓度低渗盐溶液的抵抗力。红细胞在低渗盐溶液中，水渗透于细胞内，达到一定程度时，红细胞发生溶胀破裂。
5.红细胞膜蛋白组分分析和基因分析
【诊断】
有HS的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据，外周血小球形红细胞增多（＞10％），红系破坏过多和红系代偿性增生的证据，红细胞渗透脆性增加，结合阳性家族史，基因检测阳性
诊断成立
鉴别诊断
若家族史阴性
需排除自身免疫性IgG型溶血性贫血，药物溶血性贫血等原因造成的继发性球形红细胞增多
通过Coombs实验阳性可判断自身免疫
辅助实验
如红细胞膜蛋白组分分析、基因分析及酸化甘油溶血试验、红-5-马来酰亚胺结合试验等
【治疗】
脾切除对本病有显著疗效
术后90％的病人贫血及黄疸可改善，但球形细胞依然存在
副作用
脾切除后可发生致命的肺炎链球菌感染（特别是＜6岁的小儿）
手术时机
儿童HS，手术时机尽可能延迟到6岁以上
年长儿和成人HS，如病情轻微无需输血，则无强烈手术指征
手术方式
首选腹腔镜切脾
脾脏次全切除术也是一种选择
手术前后需按期接种疫苗
对症处理
贫血严重时需输注红细胞（但大多数是血管外溶血，越补反而铁越多，此时要用去铁胺），应注意补充叶酸以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发危象
本病预后良好，少数死于溶血危象或脾切除后并发症
总结
1.遗传性球形红细胞增多症是一种遗传性红细胞膜缺陷导致的溶血性贫血。
2.主要特征是间断出现的溶血性贫血、不同程度的脾肿大、外周血涂片可见球形红细胞增多、红细胞渗透脆性增高。
3.脾切除效果好。
第三节 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症--二系没讲，了解
大纲
定义
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症指参与红细胞磷酸戊糖旁路代谢的G-6-PD活性降低和（或）酶性质改变导致的以溶血为主要表现的一种遗传性疾病
流行病学
已发现的20余种遗传性红细胞酶病中最常见的一种
一种全球性疾病，以东半球热带和亚热带多见
我国以广西某些地区、海南岛黎族和云南省傣族多见，黄河流域及黄河以北地区较少见
【发病机制】
G-6-P基因位于X染色体（Xq28）
本病为X连锁不完全显性遗传，男性多于女性
杂合子女性因Lyon现象（两条X染色体中一条随机失活），细胞-6-PD活性差异较大
G-6-PD参与的磷酸戊糖旁路代谢途径是红细胞产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ NADPH）的唯一来源
NADPH是红细胞重要的还原物质，可将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）
G-6-PD缺乏导致红细胞不能产生足够的 NADPH，GSH显著减少，使红细胞对氧化的攻击敏感性增高
Hb的巯基遭受氧化损伤，形成高铁血红蛋白和变性Hb（不可溶），沉积在红细胞膜形成海因小体（ Heinz body），使红细胞变形性明显下降
易被单核-巨噬细胞吞噬破坏发生血管外溶血
细胞膜脂质的过氧化作用则是血管内溶血急性发作的主要因素
急性的血管内溶血，慢性的血管外溶血
【临床表现】
除少数罕见病例外，G-6-PD缺乏症的临床表现只发生于氧化应激情况下
主要表现为溶血，但轻重不一
根据诱发溶血的原因
药物性溶血、蚕豆病、新生儿高胆红素血症、先天性非球形红细胞性溶血性贫血及其他诱因（感染、糖尿病酮症酸中毒等）所致溶血
1.药物性溶血
典型表现
服药后2～3天急性血管内溶血发作，一周左右贫血最严重，甚至发生周围循环衰竭或肾衰竭
停药后7～10天溶血逐渐停止，是由于新生红细胞具有接近正常的G-6-PD酶活性，故常为自限性（GdA-）
也可呈非自限性（GdMed）
如间歇或持续小量用药，可发生慢性溶血
常见的药物3A，可产生大量的氧化剂
抗疟药（伯氨喹、奎宁等），热镇痛药（阿司匹林、对乙酰氨基酚等），硝基呋喃类（呋喃唑酮），磺胺类，酮类（噻唑酮），砜类（氨苯砜、噻唑砜），其他（维生素K丙磺舒、萘、苯肼、奎尼丁等）
2.蚕豆病（ favism）
多见于10岁以下儿童，男性多于女性
40％的病人有家族史
发病集中于每年蚕豆成熟季节（3～5月）
表现
起病急，一般食用新鲜蚕豆或其制品后2小时至几天（通常1～2天，最长15天）突然发生急性血管内溶血
溶血程度与食蚕豆的量无关
多数病人停止食用可自行恢复，严重病例需要输血及肾上腺皮质激素，并采取措施避免急性肾衰竭
【实验室检查】
1.G-6-PD活性筛选试验
国内常用高铁血红蛋白还原试验、荧光斑点试验、硝基四氮唑蓝纸片法
可半定量判定G-6-PD活性，分为正常、中度及严重异常
2.红细胞G-6-PD活性定量测定
确定G-6-P缺乏最可靠的方法，具有确诊价值
本病酶活性为正常的10％～60％，但在急性溶血期及恢复期G-6-PD活性可正常或接近正常
在急性溶血后2～3个月后复查能较为准确地反映病人的G-6-PD活性
测定结果较正常值低40％以上具有诊断意义
3.基因突变型分析
用于鉴定G-6-PD基因突变的类型和多态性，也可用于产前诊断
4.红细胞海因小体（ Heinz body）生成试验
G-6-PD缺乏的红细胞内可见海因小体，计数＞5％有诊断意义
该试验缺乏特异性，也可见于其他原因引起的溶血
【诊断】
G-6-PD缺乏症的诊断主要依靠实验室证据
对于有阳性家族史，病史中有急性溶血特征，有食蚕豆或服药等诱因者
考虑本病并进行相关检查
如筛选试验中有两项中度异常或一项严重异常，或定量测定异常
即可确立诊断
【治疗】
G-6-PD缺陷者本身不需要治疗
在没有外源性氧化剂作用的情况下，绝大多数G-6-PD缺陷者的红细胞表现正常
防治原则
避免氧化剂的摄入，积极控制感染和对症治疗
对急性溶血者
应去除诱因，注意纠正水、电解质、酸碱失衡和肾功能不全等
输注红细胞（避免亲属血）可改善病情
患本病的新生儿发生溶血伴核黄疸
应用换血、光疗或苯巴比妥注射
七、总结
G-6-PD缺乏症指参与红细胞磷酸戊糖旁路代谢的G-6-PD活性降低和/或酶性质改变导致的以溶血为主要表现的一种遗传性疾病。
根据溶血发生时的诱因不同分为以下五种临床类型：药物或氧化剂诱发的溶血性贫血、感染期间发生的溶血性贫血、蚕豆病、新生儿黄疸、慢性非球形红细胞性溶血性贫血。
G-6-PD缺陷本身不需要治疗，防治原则为避免氧化剂的摄入、积极控制感染和对症治疗。
第四节 血红蛋白病：二系没讲，了解
大纲
定义
血红蛋白病是一组遗传性溶血性贫血，
分类
珠蛋白肽链合成数量异常（珠蛋白生成障碍性贫血）
珠蛋白肽链结构异常（异常血红蛋白病）
血红蛋白
血红蛋白组成
血红蛋白由亚铁血红素和珠蛋白组成。 每一个血红蛋白含有2对珠蛋白肽链，一对为α链（α链和§链）另一对为非α链（ε、β、γ及δ链）。 每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。
血红蛋白类型
人类血红蛋白由2对（4条）血红蛋白单体聚合而成。
正常人出生后有3种血红蛋白:
①血红蛋白A（HbA，α2β2，占95％以上）；
②血红蛋白A2（HbA2，α2δ2，占2％～3％）；
③胎儿血红蛋白（HbF，α2γ2，约占1％）。
血红蛋白合成的基因
主要表达于11和16号染色体
在胚胎早期（不等于胚胎血红蛋白，而是卵黄囊形成）
16号染色体合成ζ链，11号染色体合成epsilon
【Goehr血红蛋白】
胚胎时期
16号染色体的ζ基因关闭，而α1和α2开始激活，并终身串联表达
11号染色体的epislion关闭，Gγ，Aγ基因激活，并串联表达
α2γ2：HbF，胎儿fetal血红蛋白
γ链不具有2,3-BPG位点，因此与氧气的亲和力更高，在没有2,3-BPG的情况下，其亲和力与HbA是一样的
胚胎8个月
11号染色体的β基因开始激活
α2β2，HbA，成人adult血红蛋白
之后
11号染色体的δ基因开始激活
α2δ2，HbA2
合成的序列
三个外显子，两个内含子
若是内含子发生突变，不会影响珠蛋白
若是外显子发生突变，可导致突变蛋白
【HbA1c】：糖基化血红蛋白
血液中的血红蛋白β链与葡萄糖非酶性的结合
临床意义：与血糖浓度成正相关，可以反映3个月的血糖含量，且很少受到影响
一、珠蛋白生成障碍性贫血/地中海贫血，海洋性贫血
病因
因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白肽链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡
最常见的为α和β珠蛋白生成障碍性贫血
引起正常血红蛋白合成不足和过剩的珠蛋白肽链在红细胞内聚集形成不稳定产物
前者引起小细胞低色素性贫血，后者可导致无效红细胞生成（骨髓内破坏）及溶血
流行病学
本病呈世界性分布，多见于东南亚地中海区域
原名地中海贫血、海洋性贫血
我国西南华南一带为高发地区
（一）α珠蛋白生成障碍性贫血
病因
主要为α珠蛋白基因缺失所致，少数可由α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失引起，导致α珠蛋白肽链合成完全或部分不足
常染色体显性遗传
正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα），病人临床表现的严重程度取决于遗传有缺陷α基因的数目
异常血红蛋白生成
在胎儿及新生儿导致γ链过剩，聚合形成 Hb Bart（γ4）
在成人导致β链过剩，形成血红蛋白H（HbH，β4）
γ4和β4四聚体对氧有高度亲和力，造成组织缺氧
组织缺氧
由于γ4和β4四聚体是可溶性的，所以在骨髓内的红细胞不出现明显沉淀，故α珠蛋白生成障碍性贫血没有严重的无效造血
HbH可在红细胞老化时沉淀，形成包涵体（靶形红细胞），造成红细胞僵硬和膜损伤，导致红细胞在脾内被破坏，引起血管外溶血
分类
1.静止型（1个α基因异常）、标准型（2个α基因异常）α珠蛋白生成障碍性贫血
静止型
携带者，α/β链合成比0.9，接近正常1.0，无临床症状
标准型病人
α/β链合成比约0.6，无明显临床表现红细胞呈小细胞低色素性
经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有HbH包涵体
血红蛋白电泳无异常发现
2.HbH病（3个α基因异常）
α/β链合成比0.3～0.6
临床表现
轻至中度贫血患儿出生时情况良好，生长发育正常，出生1年后出现贫血和脾大
妊娠、感染或服用氧化剂药物可加重贫血
红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，红细胞渗透脆性降低
可见大量HbH包涵体，血红蛋白电泳分析HbH占5％～40％
3. Hb Bart胎儿水肿综合征（4个α基因异常）
α链绝对缺乏，γ链自相聚合成 Hb Bart（γ4）
α海洋性贫血中最严重的类型
胎儿多在妊娠30～40周宫内死亡
Hb Bart胎儿水肿综合征
如非死胎娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、高输出量心衰-->全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显著肿大
患儿多在出生数小时内因严重缺氧而死亡
血红蛋白电泳见 Hb Bart占80％～100％
（二）β珠蛋白生成障碍性贫血
病因
β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成受抑，称为β珠蛋白生成障碍性贫血
正常人自父母双方各继承一个β珠蛋白基因，各50%
若继承了异常的β基因，则β链合成减少或缺乏，α链相对增多，γ和δ链可代偿性合成，致HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）增多
病理
未结合的α链极难溶解，在红细胞前体及其子代细胞中沉淀
这些大的包涵体导致红系前体细胞在骨髓内破坏（无效红细胞生成）
大量的血红蛋白和铁被输送进入循环中
黄疸+继发性血色病
过剩的α链产生高铁血红素，继而造成红细胞膜结构损伤
少数能进入外周的红细胞，很快被脾和肝清除
脾脏的进行性肿大导致血液稀释也加重贫血
严重贫血可使循环中EPO水平增高，骨髓和髓外造血组织增生明显，造成骨骼畸形和不同程度的生长及代谢紊乱
1.轻型:
一个杂合基因
临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大
血红蛋白电泳HbA2＞3.5％（4％～8％），HbF正常或轻度增加（＜5％）
2.中间型
两个杂合基因
中度贫血，脾大
少数有轻度骨骼改变，性发育延迟
可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性，HbF可达10％
3.重型（Cooley贫血）
父母均有珠蛋白生成障碍性贫血
患儿
出生后半年（此时胎儿血红蛋白仍然产生，可以消耗部分游离的α链）逐渐苍白贫血进行性加重，有黄疸及肝、脾大
生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折
额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容
辅助检查
血红蛋白常低于60gL，呈小细胞低色素性贫血
靶形细胞（多余的细胞膜皱缩）占10％35％，骨髓红系造血显著增生，细胞外铁及内铁增多
血红蛋白电泳HbF高达30％～90％，HbA多低于40％甚至为0
确诊
红细胞渗透脆性明显减低
X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似【短发直立状】
诊断
珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，根据家族史、临床表现和实验室检查结果
临床诊断
采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应（PCR）及寡核苷酸探针杂交法等进行基因分析
基因诊断
【治疗和预防】
根据疾病类型及病情程度，主要是对症治疗
如输红细胞防止继发性血色病及脾切除
对诱发溶血的因素如感染等应积极防治
脾切除适用于输血量不断增加，伴脾功能亢进及明显压迫症状者
异基因造血干细胞移植
有HLA相匹配的供者，可行异基因造血干细胞移植，是目前唯一的根治措施
预防
轻型病人不需治疗，但病人间婚配可能产生重型珠蛋白生成障碍性贫血患儿
产前基因诊断可有效预防严重珠蛋白生成障碍性贫血胎儿出生
二、异常血红蛋白病
概述
定义
是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血红蛋白病
绝大多数为常染色体显性遗传病
表现
90％以上表现为单个氨基酸替代，其余少见的异常包括双氨基酸的替代、缺失、插入、链延伸、链融合
结构异常可发生于任何一种珠蛋白链，但以β珠蛋白链受累为常见
肽链结构改变可导致血红蛋白功能和理化性质的变化或异常
溶解度降低形成聚集体（如血红蛋白S）、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等
临床表现
以溶血、发绀、血管阻塞为主要临床表现
1.镰状细胞贫血
流行病学
又称血红蛋白S（HbS，sickle畸形）病，主要见于黑种人
病因
因β珠蛋白链第6位谷氨酸（GTG）被缬氨酸（GAG）替代所致，以常染色体显性方式遗传
在缺氧条件下，正常情况下血红蛋白α链会具有一个“嘴”的结构（用来装入氧气），而β链不会有特殊结构，现在发生突变，β链表面表达出特殊的“男性”结构，在红细胞当中，容易互相结合粘连，形成多聚体
病理表现
HbS在缺氧情况下形成溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）
①溶血:这类细胞机械脆性增高，变形性差，易发生血管外（卡在脾脏）和血管内溶血（卡在毛细血管）
②血管阻塞:系僵硬的红细胞在微循环中瘀滞所致，亦与血管内皮的炎性活化有关
增加镰化的条件
任何使得缺氧加剧的条件，都容易促进镰变（氧分压降低，酸中毒，pCO2升高，高浓度的2，3BPG）
脱水：导致红细胞浓缩，血红蛋白非常浓缩，MCHC增高
炎症或感染：炎症区域血流缓慢，使得红细胞黏附在内皮细胞上，可以促进活化
临床表现
杂合子一般不发生镰变和贫血，纯合子多于出生半年后出现临床表现
杂合子形成：50%HbS，50%HbA，没有特别严重
①溶血:黄疸、贫血及肝脾大
②急性事件：病情可急剧加重或出现危象，【血管阻塞危象】最为常见，可造成肢体或脏器的疼痛或功能障碍甚至坏死（常常继发于感染！）
尤其容易发生脾阻塞，长期反复脾阻塞后会脾脏会纤维化，最终【自发性脾切除】
此时无法对抗肺炎链球菌等带荚膜的细菌
其他急性事件包括再障危象、巨幼细胞危象和脾扣留危象等，可出现病情急剧变化，甚至危及生命
诊断
红细胞镰变试验时可见大量镰状红细胞、血红蛋白电泳发现HbS将有助于诊断
治疗
主要是对症治疗，包括各种急性事件、危象的预防和处理，抗感染、补液（首要）和输血等
多次输血的病人需注意铁过载
羟基脲能够诱导HbF合成，HbF有抗镰变作用，可以在一定程度上缓解病情和疼痛
异基因造血干细胞移植为根治本病的措施
2.不稳定血红蛋白病
病因
由于珠蛋白链氨基酸替换或缺失导致血红蛋白空间构象改变，形成不稳定血红蛋白
不稳定的珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体
使红细胞变形性降低和膜通透性增加，易于在脾脏内被破坏
表现
本病呈常染色体显性遗传，杂合子发病
轻者无贫血，发热或氧化性药物可诱发溶血
辅助检查
病人海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变性试验阳性
治疗
一般不需特殊治疗，控制感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物
3.血红蛋白M（HbM）病
病因
是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁（Fe3＋）状态
表现
发病率很低，为常染色体显性遗传，病人均为杂合子型
病人可有发绀，溶血多不明显--O2无法结合高铁
辅助检查
实验室检查可见高铁血红蛋白增高，但一般不超过30％，有异常血红蛋白吸收光谱
治疗
本病不需治疗
4.氧亲和力异常的血红蛋白病
病因
由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，改变了血红蛋白的立体空间构象
造成其氧亲和力的异常（增高或降低），氧解离曲线的改变（左移或右移），引起血液向组织供氧能力的改变
表现
氧亲和力降低的血红蛋白病
血红蛋白的输氧功能不受影响，动脉氧分压和组织氧合正常，但因高铁血红蛋白增多，出现发绀
氧亲和力增高的血红蛋白病
存在氧解离障碍，引起动脉氧饱和度下降和组织缺氧，可出现代偿性红细胞增多
更具有病理和临床意义
测定氧解离曲线有助于与真性红细胞增多症相鉴别
如出现明显的血液高黏滞征象应予对症治疗
5.其他
HbE病
病因
由于珠蛋白β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代，因谷/赖氨酸理化性质相同，故对血红蛋白稳定性和功能影响不大
表现
常染色体不完全显性遗传，杂合子不发病，纯合子仅有轻度溶血，呈小细胞低色素性贫血，靶形细胞增多（25％～75％）
流行病学
HbE病为我国最常见的异常血红蛋白病，广东及云南省多见
辅助检查
血红蛋白电泳HbE可高达90％，HbE对氧化剂不稳定，异丙醇试验多呈阳性
四、总结
血红蛋白病（hemoglobinopathy）是一组遗传性溶血性贫血。分为珠蛋白肽链合成数量异常（珠蛋白生成障碍性贫血）和珠蛋白肽链结构异常（异常血红蛋白病）两大类。
异常血红蛋白病以溶血、发绀、血管阻塞为主要表现。主要类型包括镰状细胞贫血、不稳定血红蛋白病、氧亲和力增高的血红蛋白病、血红蛋白M（HbM）病及其他少见类型。
珠蛋白生成障碍性贫血是某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白链合成减少或缺乏引起的遗传性溶血性疾病。主要有α和β珠蛋白生成障碍性贫血两类。
第五节 自身免疫性溶血性贫血Autoimmune Hemolytic Anemia, AIHA
定义
自身免疫性溶血性贫血（ AIHA）系因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种HA AIHA caused by the production of erythrocyte autoantibodies for some reason that shorten the life of the red blood cells and accelerate the destruction of the red blood cells.
分型
有无病因
原发性和继发性AIHA
最常见的继发于 其他系统的疾病：淋巴系统相关疾病如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤（抗体由 B 细胞的浆细胞产生）
免疫学基础
IgG（主力军）
主要针对蛋白质，如RH血型的D抗原
主要是单体，不容易引起红细胞凝集（红细胞表面天然存在着Zeta电位--负电位，相互排斥）
利用这点，就是库姆斯实验的原理，通过一种库姆斯试剂中的抗体，使其发生凝集，即可检验
Fc受体能够引起调理作用
IgM（先锋军）
主要针对碳水化合物，而ABO血型基本上是低碳多糖
主要是五聚体，能够聚集许多红细胞
更容易激活补体
最适温度20℃以下--在远离身体中心部分，比如外周部分，温度会下降，此时IgM可以结合红细胞，激活补体攻击，返回身体核心部分时，IgM会解离，但激活的补体C3b仍然残留
此时C3b就能够被库姆斯检测
致病抗体最佳活性温度
温抗体型：IgG、不完全抗体（常不能引起红细胞凝集)，最适温度37℃，单核-巨噬细胞系统清除，常为血管外溶血。
80%
冷抗体型：IgM、完全抗体(常能引起红细胞凝集)，最适温度20℃以下，激活补体溶血，常为血管内溶血。
10%
根据其抗体类型可分为
同种抗体
概念：产生于或存在于人体内的，针对其他人的抗原的抗体
例子：A血型的患者产生的抗B抗体，就是同种抗体
自身抗体
概念：产生于人体内，针对自身抗原的抗体
例子：A血型的患者
【库姆斯实验】
概念：一种抗原抗体反应检测，通过使用库姆斯试剂，用于检测抗红细胞抗体和补体，尤其是非凝集性抗体
库姆斯试剂
制备
从一个人身上抽取血液，从中纯化出抗体和补体成分，注入动物体内，动物会产生抗此人抗体和补体的抗体，从中提取出来，即库姆斯试剂。
此时的抗体多为多克隆抗体
若进一步将动物的脾脏提取，然后纯化出能够产生特异性针对人抗体的特异性抗原表位的浆细胞，然后与骨髓瘤细胞结合，即可生成单克隆抗体单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）
成分
【抗人免疫球蛋白抗体AHG】
分类
直接库姆斯实验（直接Direct抗球蛋白测试）DAT
步骤
①提取红细胞
②清洗，去除除了自身抗体外的其他血浆成分
③加入库姆斯试剂
以抗体为标准
若患者的红细胞携带有抗红抗体IgG，则会形成凝集
DAT（+）
若患者不存在抗红抗体IgG，则不形成凝集
DAT（-）
以补体为标准
C3b阳性
则库姆斯的抗体与C3b结合，形成凝集
DAT（+）
临床应用
自身免疫性溶血性贫血
3．溶血性输血反应（hemolytic transfusion reaction, HTR)--最严重
新生儿溶血病
意义
寻找已经与红细胞结合的抗红抗体
间接库姆斯实验（间接indirect抗球蛋白测试）IAT/抗体筛查
意义
寻找仍然在循环中，尚未与红细胞结合的抗红抗体
步骤
①取供者的血液
②清洗其余血浆成分
③加入受者的血清
④清洗，留下结合了抗红抗体的红细胞--【体外致敏红细胞】
⑤再进行直接库姆斯测试
临床应用
输血前检测
血型ABO和RH匹配的情况下，用于检测供体的红细胞不会被受体内的抗体所攻击，否则之后输血会引起巨大伤害
产前检测
两者的区别和联系
联系
都使用库姆斯试剂
都寻找抗红细胞抗体
区别
直接库姆斯
体内致敏
一步操作
临床应用
自身免疫性溶血性贫血
药物诱导的溶血性贫血
新生儿溶血
输血后免疫介导的溶血
间接库姆斯
体外致敏
两步操作
①提取抗原加入受者红细胞
②加入试剂
临床应用
输血or产前筛查
一、温抗体型AIHA
【病因和发病机制】
占AIHA的80％～90％
约50％的温抗体型AIHA原因不明
发病机制
抗体主要为IgG，其次为C3，少数为IgA和lgM
37℃最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞表面
致敏的红细胞主要在单核-巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血
IgG抗体和C3同时存在，引起的溶血最重
C3单独存在，引起的溶血最轻
AIHA存在Th1/Th2细胞失衡，Th2细胞功能异常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg细胞异常
抗体分泌增多
常见的继发性病因
①淋巴细胞增殖性疾病，如淋巴瘤等
②自身免疫性疾病，如SLE等
③感染，特别是病毒感染
④药物，如青霉素、头孢菌素，甲基多巴等
【临床表现】
多为慢性血管外溶血extravascular hemolysis，起病缓慢，成年女性多见
以贫血、黄疸和脾大为特征anemia, jaundice, splenic
1/3病人有贫血及黄疸，半数以上有轻中度脾大，1/3有肝大
危象
感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象
并发症
可并发血栓栓塞性疾病，以抗磷脂抗体阳性者多见
长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害
10％～20％的病人可合并免疫性血小板减少，称为 Evans综合征【 1905 、1805 、1708 名解】
20.2019U2-106 女，30岁，面色苍白、乏力1年，皮肤出血点2周。查体:神志清，巩膜轻度黄染，肝肋下未触及，脾肋下2cm。 血常规Hb60g/L，RBC1.8x1012/L，WBC4.6x109/L，PIt12x10/L，Ret0.12。coombs实验(+)。尿Rous实验(-)。骨髓 细胞学检查:红系、巨核系明显增生，全片见巨核细胞96个，未见产板型巨核细胞。最可能的诊断是：B A.阵发性睡眠性血红蛋白尿症 B.Evans综合征 C.巨幼细胞贫血 D,血栓性血小板减少性紫癜 E.弥散性血管内凝血
继发性病人常有原发病的表现
【实验室检查】
1.血象及骨髓象
血象
贫血轻重不一，多呈正细胞正色素性
网织红细胞比例增高，溶血危象时可高达0.50
白细胞及血小板多正常，急性溶血阶段白细胞可增多
外周血涂片可见数量不等的球形红细胞（被脾脏破坏了部分）及幼红细胞
骨髓象
骨髓呈代偿性增生，以幼红细胞增生为主可达80％
再障危象时全血细胞减少，网织红细胞减低，甚至缺如；骨髓增生减低
2.抗人球蛋白试验（ Coombs试验）--用于检测抗红细胞抗体的实验
直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性
本病最具诊断意义的实验室检查
主要为抗IgG及抗补体C3型
间接抗人球蛋白试验（IAT）可为阳性或阴性
3.溶血相关的其他实验室检查
间接胆红素升高的肝功能检查往往提示溶血，只有极少的肝病会出现这种
见本章第一节
【诊断】
有溶血性贫血的临床表现和实验室证据，DAT阳性，冷凝集素效价在正常范围，近4个月内无输血和特殊药物应用史可诊断。
①贫血+②溶血+③自身免疫性
【治疗】
（一）病因治疗
积极寻找病因，治疗原发病
（二）控制溶血发作
1.糖皮质激素
常用泼尼松1～1.5mg/（kg•d）口服，急性溶血煮可用地塞米松、甲泼尼龙等静脉滴注
首选治疗
有效率80％以上
方案
糖皮质激素初始剂量应维持3～4周
用至血细胞比容＞0.3或者血红蛋白水平稳定于100g/L以上时考虑减量
减量速度酌情而定，一般每周5～10mg
小剂量泼尼松（5～10mg/d）持续至少3～6个月
若使用推荐剂量治疗4周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药
足量糖皮质激素治疗3周病情无改善，则视为激素治疗无效
2.脾切除
二线治疗
有效率约60％
指征
①糖皮质激素无效
②泼尼松维持量＞10mg/d
③有激素应用禁忌证或不能耐受
术后复发病例再用糖皮质激素治疗，仍可有效
3.利妥昔单抗（ rituximab）
介绍
一种直接针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，通常用于治疗B细胞淋巴瘤
用于治疗AIHA是基于其可特异性清除B淋巴细胞，其中包括产生红细胞自身抗体的淋巴细胞
脾切除无效的病人利妥昔单抗可能有效
标准用法375mg/（m2•w），连续4周，一年有效率80％至几乎100％
监测B淋巴细胞水平可指导控制药物并发症，包括感染进行性多灶性白质脑病等
4.其他免疫抑制剂
指征
①糖皮质激素和脾切除都不缓解者
②有脾切除禁忌证
③泼尼松维持量＞10mg/d
方案
环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）或环孢素等，多与激素同用，总疗程需半年左右
5.其他
达那唑联合糖皮质激素对部分病人有效
大剂量免疫球蛋白静脉注射，因疗效有限，用于严重溶血、输血依赖、激素治疗反应不佳时
（三）输血
贫血较重者应输洗涤红细胞（不含有血浆蛋白），且速度应缓慢
二、冷抗体型AIHA
相对少见，占AIHA的10％～20％
1.冷凝集素综合征（ CAS，Condensin syndrome）
病因
常继发于淋巴细胞增殖性疾病，支原体肺炎、传染性单核细胞增多症，部分老年人有一过性生理性冷凝集素试验阳性
抗体
抗体多为冷凝集素性IgM
完全抗体，在28～31℃即可与红细胞反应，0～5℃表现为最大的反应活性
病理表现
血管内溶血
以血管内溶血为主Intravascular，遇冷时IM可直接在血液循环中使红细胞发生凝集反应erythrocyte agglutination并激活补体，发生血管内溶血
严重的血管内溶血罕见
因为磷脂酰肌醇锚链的红细胞膜蛋能保护红细胞免受自身补体损伤
慢性血管外溶血
红细胞在流经身体深部复温后，红细胞释放冷凝集素，留有C3和C4调理素片段，主要在肝脏中被巨噬细胞清除
临床表现
雷诺现象（Raynaud’s phenomenon），为一种 血管闭塞 vascular occlusion 现象，表现为手指、足趾、鼻尖、耳郭等处发绀，常伴肢体麻木、疼痛，遇 暖后逐渐恢复正常。伴贫血血红蛋白尿等
辅助检查
冷凝集素试验阳性Condensin syndrome，DAT阳性者多为C3型
治疗
针对病因进行治疗
激素疗效不佳，切脾无效
保暖是最重要的治疗措施
有症状者应接受利妥昔单抗治疗或使用其他细胞毒性免疫抑制剂（环磷酰胺）
2.阵发性冷性血红蛋白尿（ Paroxysmal cold hemoglobin，PCH）
病因
多继发于梅毒或病毒感染
抗体
抗体是IgG型双相溶血素，又称D-L抗体
20℃以下时其吸附于红细胞上并固定补体，当复温至37℃时补体被迅速激活导致血管内溶血
临床表现
遇冷后出现血红蛋白尿，伴发热、腰背痛、恶心、呕吐等
发作多呈自限性，仅持续1～2天
辅助检查
冷热溶血试验（D-L试验）阳性可以诊断
诊断思路
第六节 阵发性睡眠性血红蛋白尿症：了解，二系没讲
概述
定义
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（ PNH）是一种后天获得性的造血干细胞/骨髓干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，是一种良性克隆性疾病
临床表现
以血管内溶血性贫血为主，可伴有血栓形成和骨髓衰竭
典型病人有特征性间歇发作的睡眠后血红蛋白尿
发病高峰年龄在20～40岁，国内男性多于女性
【病因和发病机制】
发病机制
本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A（PIGA）基因突变所致
PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（ GPI）锚所必需的
需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白（称为GPI锚链蛋白）缺失
这些功能蛋白中的其中两种CD55,CD59
所有髓性细胞（红白板）都缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础
CD55（衰变加速因子DAF）
抑制补体C3转化酶的形成
CD59（膜反应性溶血膜抑制因子MIRL）
阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物
病人体内各型细胞数量与溶血程度有关
PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度
PNHⅢ型细胞为完全缺失
Ⅱ型细胞部分缺失
I型细胞表达正常
对比再生障碍性贫血：会产生一种特殊的针对GPI这种蛋白的自身反应性T淋巴细胞，这之后机体就会表达大量的缺乏GIP蛋白的红细胞
PNH具有血栓形成倾向
可能与血小板被补体激活、溶血造成的促凝物质增加、纤维蛋白生成及溶解活性异常等因素有关
【临床表现】
1.贫血
可有不同程度的贫血
贫血原因除血管内溶血外，少部分病人可转为AA-PNH综合征，因骨髓衰竭导致贫血
若溶血频繁发作，因持续含铁血黄素尿而引起缺铁，导致贫血加重--比较罕见
2.血红蛋白尿
发病机制
可能与睡眠中血液酸化有关
睡眠时呼吸浅迟，二氧化碳可能滞留在血液中，使其轻度酸化，对于补体替代途径的激活有效
感染、输血、劳累、服用铁剂等可诱发血红蛋白尿
晨起血红蛋白尿是本病典型表现
约1/4病人以此为首发症状，重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样
伴乏力胸骨后及腰腹疼痛、发热等
轻者仅为尿隐血试验阳性
3.血细胞减少的表现
PNH为骨髓衰竭性疾病，除贫血外，可出现中性粒细胞及血小板减少--都是髓系细胞
中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染
如支气管、肺、泌尿系统感染等
血小板减少可有出血倾向，严重出血为本病死因之一
4.血栓形成
病人有血栓形成倾向，约1/3病人并发静脉血栓形成，常发生于不同寻常的部位
肝静脉最常见
引起Budd -Chiari-综合征，为PNH最常见的死亡原因
其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉等
我国病人血栓形成相对少见，发生率为3％～11％，以肢体浅静脉为主，内脏血栓少见
机制：受损的血小板容易释放血小板聚集因子，形成的机会更多/NO的分泌减少-->当在血流缓慢的地方，比如静脉，就容易形成血栓
5.平滑肌功能障碍
腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状
发病机制
可能与溶血产生大量游离血红蛋白使一氧化氮（NO）耗竭致平滑肌功能障碍有关
【实验室检查】
（一）血象
贫血常呈正细胞或大细胞性，也可出现小细胞低色素性贫血（慢性失血，最终发展成缺铁性贫血）
网织红细胞增多，但不如其他HA明显
粒细胞通常减少
血小板多为中到重度减少
血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片
约半数病人全血细胞减少
（二）骨髓象
骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显，有时可呈增生低下骨髓象
长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少
（三）血管内溶血检查
见本章第一节
（四）诊断性试验
针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查
1.流式细胞术检测CD55和CD59
粒细胞、单核细胞、红细胞膜上的CD55和CD59表达下降
2.流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体
嗜水气单菌产生的嗜水气单胞菌溶素前体可以特异性地结合GPI锚链蛋白
通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体（ FLAER），可以区分GPI蛋白阳性和阴 FLAER性细胞
一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆，是PNH检测的新方法，更敏感、更特异
特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响
3.特异性血清学试验
酸溶血试验（Ham试验）、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、微量补体敏感试验
敏感度和特异度均不高
【诊断与鉴别诊断】
临床表现符合PNH，实验室检查具备以下1项或2项者均可诊断，1、2两项可以相互佐证
1.酸化血清溶血试验（Ham试验，能够证明血液在酸性环境中更容易破坏，与发病机制更加靠近）--少用
蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素，rous实验，证明血管内溶血，不能证明是PNH）等项试验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断
（1）两项以上阳性
（2）一项阳性但是具备下列条件
①两次以上阳性
②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现
③能除外其他溶血性疾病
2.流式细胞术检测发现--最常用什么是流式细胞仪
外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞＞10％（5％～10％为可疑），或 FLAER阴性细胞＞1％。
本病需与自身免疫性HA（尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征）骨髓增生异常综合征及AA等鉴别
【PNH分类（国际PNH工作组）】
1.经典型PNH
有典型的溶血和血栓形成
2.合并其他骨髓衰竭性疾病
如AA或MDS
3.亚临床型PNH
病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据
【治疗】
（一）支持对症治疗
1.输血
必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞
2.雄激素
可用十一酸睾酮、达那唑、司坦唑醇等刺激红细胞生成
3.铁剂
如有缺铁证据，小剂量（常规量的1/3～1/10）铁剂治疗，如有溶血应停用
（二）控制溶血发作
1.糖皮质激素
对部分病人有效，可给予泼尼松0.25～1mg/（kgd），为避免长期应用的副作用，应酌情短周期应用
2.碳酸氢钠
口服或静脉滴注5％碳酸氢钠，碱化血液、尿液
3.抗氧化药物
对细胞膜有保护作用，如大剂量维生素E，效果并不肯定
4.抗补体单克隆抗体
Eculizumab是人源化抗补体C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成
推荐剂量每周静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。应用前需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗
可显著减轻血管内溶血，减少血栓形成，延长生存期
虽能控制溶血症状，但无法彻底治愈PNH，并且有发生突破性溶血的可能性
（三）血栓形成的防治
对于发生血栓者应给予抗凝治疗
对是否采取预防性抗凝治疗尚无定论
（四）异基因造血干细胞移植
仍是目前唯一可能治愈本病的方法
但PNH并非恶性病，且移植有一定风险，应严格掌握适应证
【预后】
PNH病人中位生存期10～15年
部分病程较长的病人病情逐渐减轻，出现不同程度的自发缓解
PNH除可转变成AA外，少数病人转化为MDS或急性白血病，预后不良
主要死亡原因
感染、血栓形成和出血
核心
病：红细胞因为缺乏了某种GPI蛋白，导致被补体大量攻击所引起的疾病
总结
1.溶血性贫血是指由于各种原因导致的红细胞寿命缩短，超过骨髓代偿能力所引起的贫血。
2.按发病及病情分为急性溶血和慢性溶血；按溶血的部位分为血管内溶血和血管外溶血；按病因分为红细胞自身异常和红细胞外部异常所致的溶血性贫血，除阵发性睡眠性血红蛋白尿症外红细胞自身异常都是先天性的。
3.贫血、黄疸和脾肿大是慢性血管外溶血的特征，出现血红蛋白尿提示血管内溶血。
4.溶血性贫血的诊断步骤：确定是否为溶血性贫血，溶血的部位及病因