再生障碍性贫血

这是一篇关于再生障碍性贫血的思维导图，主要内容包括：必须记忆的知识，概述，【流行病学】，【病因和发病机制】：髓系干细胞功能障碍或数量不足，也是重点，【临床表现】，【实验室检查】，【诊断与鉴别诊断】，【治疗】--必考，【AA的疗效标准】，【预防】，【预后】，小结，临床路径。

再生障碍性贫血：注意英文单词，必记，必考？

• 必须记忆的知识
  • 骨髓脂肪变
  • 三系细胞减少，乃至消失
  • 轻症和重症的区分，用于了解出血的不同程度
• 概述
  • 定义
    • 再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA），简称再障是一种可能由不同病因和机制引起的获得性骨髓造血功能衰竭综合征primary acquired bone marrow failure syndrome
      • 不是遗传性的
  • 表现
    • 骨髓造血功能低下、血细胞减少及所致的贫血、出血感染综合征
  • 分型
    • 根据病人的病情、血象、骨髓象及预后
      • 重型（Severe Aplastic Anemia，SAA）和非重型（Non-Severe Aplastic Anemia NSAA）
    • 病因上
      • 先天性（遗传性）和后天性（获得性）
  • 发病机制
    • T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤，和（或）淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭
      • 3种机制发病:
        • 原发、继发性造血干祖细胞（种子”）缺陷、造血微环境（“土壤”）及免疫（“虫子”）异常
        • 目前认为T淋巴细胞异常活化功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA发病机制中占主要地位
        • 遗传背景在AA发病中也可能发挥一定作用如端粒酶基因突变及其他体细胞突变等
• 【流行病学】
  • AA的年发病率在欧美为（0.47～1.37）/10万人口，日本为（1.47～2.40）/10万人口，我国为0.74/10万人口
  • 可发生于各年龄段，青年人和老年人发病率较高；男、女发病率无明显差别
• 【病因和发病机制】：髓系干细胞功能障碍或数量不足，也是重点
  • 多数病因不明确，可能为:
    • ①病毒感染
      • 特别是肝炎病毒微小病毒B19
    • ②化学因素
      • 剂量相关的（通过停药可以恢复，而且可以预测）
        • 抗肿瘤药
        • 抗代谢药
        • 苯
          • 具有个体敏感差异性
      • 非剂量相关的（无法预测，不可逆）
        • 抗生素（特别是氯霉素类抗生素）、磺胺类药物及杀虫剂，与个人敏感有关
        • 率保胺：氯霉素，保泰松，磺胺类
    • ③长期接触X射线、镭及放射性核素等物理因素
      • 影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，导致造血干细胞数量减少
      • 具有剂量依赖性
    • ④遗传性
      • 范可尼综合征
        • 表现
          • 骨髓低下的干细胞
          • 缺陷的DNA修复蛋白机制
          • 肾，脾，骨骼发育不全
    • 导致骨髓干细胞遗传改变
      • 增殖能力低下的骨髓肝细胞
        • 抑癌基因表达增强
        • 原癌基因表达减少
      • GPI基因突变并表达
        • 产生新抗原，引起体内免疫系统攻击
  • 1.造血干祖细胞缺陷
    • 包括量和质的异常
      • AA病人骨髓CD34＋细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关
      • 其CD34＋细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞（last-like）明显减少
      • AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低，体外对造血生长因子（HGFs）反应差，免疫抑制治疗后恢复造血不完整
      • 部分AA有单克隆造血证据且可向具有造血干细胞质异常性的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）甚至白血病转化
  • 2.造血微环境异常
    • AA病人骨髓活检除发现造血细胞减少外，还有骨髓“脂肪化”，静脉窦壁水肿、出血，毛细血管坏死
    • 部分AA骨髓基质细胞体外培养生长情况差，其分泌的各类造血调控因子明显不同于正常人
    • 骨髓基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功
  • 3.免疫异常
    • AA病人外周血及骨髓淋巴细胞比例增高
    • T细胞亚群失衡，T辅助细胞Ⅰ型（Th1）、CD8＋T抑制细胞和γoTCR＋T细胞比例增高
    • T细胞分泌的造血负调控因子（IL2、IFN-γ、TNF）明显增多，髓系细胞凋亡亢进
    • 多数病人用免疫抑制治疗有效
  • 根据病因分为两个类型
    • 原发性再障（不明原因所致，是最常见的类型）
      • 表现为淋巴细胞的比例增多（CD4降低，CD8升高）
    • 继发性再障
      • 多是由于药物，化学物质
• 【临床表现】
  • （一）重型再生障碍性贫血（SAA）
    • 起病急，进展快，病情重；少数可由非重型进展而来
      • 以感染（发热）和出血为主要表现
    • 1.贫血多呈进行性加重
      • 初期由于红细胞存留，往往不重
      • 苍白Pallor、乏力头晕、心悸和气短等症状明显
      • 多为正细胞正色素性贫血
    • 2.感染多数病人有发热
      • 体温在38℃以上，每次发热持续时间比较长（1-2周以上），个别病人自发病到死亡均处于难以控制的高热之中
      • 以呼吸道感染最常见
        • 感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症
    • 3.出血
      • 几乎每例患者均有不同程度的皮肤、黏膜及内脏出血
        • 皮肤表现为出血点或大片瘀斑petechia，口腔黏膜有血疱oral blood blister，有鼻出血Epistaxis、牙龈出血、眼结膜出血等
        • 深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血，后者常危及病人的生命
    • 无肝脾淋巴结肿大：说明不是破坏！
  • （二）非重型再生障碍性贫血（NSAA）
    • 起病和进展较缓慢，病情较重型轻
      • 贫血为主
    • 1.贫血
      • 慢性过程，常见苍白、乏力、头晕、心悸、活动后气短等
        • 输血后症状改善，但不持久
    • 2.感染
      • 高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续1周以上
      • 上呼吸道感染常见
        • 其次为牙龈炎、支气管炎、扁桃体炎
          • 肺炎、败血症等重症感染少见
      • 常见感染菌种为革兰阴性杆菌和各类球菌
    • 3.出血
      • 出血倾向较轻，以皮肤、黏膜出血为主，内脏出血少见
      • 多表现为皮肤出血点、牙龈出血，女性病人有阴道出血
      • 出血较易控制，久治无效者可发生颅内出血
    • 无肝脾淋巴结肿大
• 【实验室检查】
  • 1.血象
    • SAA呈重度全血细胞减少pancytopenia--老师提到可能出A2
      • 重度正细胞正色素性贫血，网织红细胞百分数多在0.005以下，且绝对值＜15×109/L reticulocyte decrease
        • 三系减少中最有意义的
      • 白细胞计数多＜2×109/L，中性粒细胞＜0.5×109/L，淋巴细胞比例明显培高
      • 血小板计数＜20×109/L
    • NSAA也呈全血细胞减少，但达不到SAA的程度
    • 中性粒细胞碱性磷酸酶升高
      • 因为中性粒细胞碱性磷酸酶是反映白细胞成熟度的，白细胞越成熟功能越完善，他的比例越高 ⬆️：细菌感染的时候wbc增高活性增高，类白血病也是重症感染和恶性肿瘤wbc活性增高，再障虽然三系减少但成熟度增高 ⬇：️慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病的wbc虽然多但是是不正常的白细胞，功能低下，所以比率低 不变：急淋和急单，由于是影响淋巴细胞和单核细胞，跟白细胞没啥关系，所以nap不变啦～
    • Female,66y,fatigue for 3 months.Blood routine examination: WBC 4.8×109/L, N 2.45×109/L,RBC 2.3×1012...
  • 2.骨髓象：确诊的依据（注意不是活检！）
    • SAA多部位骨髓增生重度减低，粒红系hematopoietic cell decrease及巨核细胞明显减少Megakaryocyte decrease or disappear且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒均空虚
      • 巨核细胞减少很显著，与ITP鉴别：巨核不少，产板少
    • NSAA多部位骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚
    • 注意事项
      • 髂骨最先发生增生低下，其次才是胸骨
      • 因此早期胸骨增生仍活跃
  • 3.骨髓活组织病理检查
    • 意义
      • 更客观评估骨髓增生程度
    • 取样注意事项
      • 部分患者存在局灶增生，必须获取1-2cm骨髓标本
    • 典型表现
      • 骨髓活检显示全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织（黄骨髓）和（或）非造血细胞增多，无异常细胞 hematopoietic tissue decrease,adipose 脂肪 tissue increase
  • 最重要诊断依据：骨髓增生低下，骨髓造血细胞减少
  • 4.发病机制及其他相关检查
    • CD4＋细胞:CD8＋细胞值减低，Th1:Th2型细胞比值增高，CD8＋T制细胞和 γδTCR＋T细胞比例增高，血清IL-2、IFN-γ、TNF水平增高
      • 【细胞免疫增强】
    • 骨髓细胞染色体核型正常骨髓铁染色示贮铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性
    • 溶血检查均阴性
• 【诊断与鉴别诊断】
  • （一）诊断
    • 1.AA诊断标准【 掌握，1708 、1508 简答】
      • ①全血细胞减少pancytopenia，网织红细胞百分数＜0.01reticulocytes decrease，淋巴细胞比例增高
      • ②一般无肝no hepatomegaly、脾splenomegaly大
      • ③骨髓多部位增生减低（＜正常50％）或重度减低（＜正常25％），造血细胞减少hematopoietic tissue decrease，非造血细胞比例增高adipose tissue increase，骨髓小粒空虚（有条件者做骨髓活检可见造血组织均匀减少）
      • ④除外引起全血细胞减少的其他疾病eliminate other diseases that cause pancytopenia，如PNH、 FanconiEvans贫血、Evans综合征免疫相关性全血细胞减少等
    • 2.AA分型诊断标准：必须记住，老师提到考试必考
      • SAA-I
        • 又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和（或）出血
        • 血象具备下述三项中两项
          • 网织红细胞绝对值＜15×109/L，中性粒细胞＜0.5×109/L和血小板＜20×109/L
          • “15岁就网恋，很中意另一半（0.5），回来被打20大板”
        • 骨髓增生广泛重度减低
        • 极重型再障（VSAA）
          • SAA-I的中性粒细胞＜0.2×109L
      • NSAA
        • 又称CAA，指达不到SAA-I型诊断标准的AA
        • 如NSAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA-I型诊断标准时，称SAA-Ⅱ型
  • （二）鉴别诊断
    • 1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
      • 典型病人有血红蛋白尿发作，易鉴别
        • 通过Ham检查/酸溶血实验鉴别
      • 不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA
      • PNH病人骨髓或外周血可发现CD55-、CD59-的各系血细胞
    • 2.骨髓增生异常综合征（MDS）
      • MDS中的难治性贫血（RA）有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生
      • RA有病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原（CD34）表达增多，可有染色体核型异常等
    • 3.自身抗体介导的全血细胞减少
      • 包括 Evans综征和免疫相关性全血细胞减少
        • 可有全血细胞减少并骨髓增生减低
        • 前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体
      • 外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低或甚至偏高
      • 骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”
      • Th1:Th2降低（Th2细胞比例增高）、CD5＋B细胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高
      • 对糖皮质激素、大剂量静脉滴注丙种球蛋白、CD20单克隆抗体或环磷酰胺的治疗反应较好
    • 4.急性白血病（AL）
      • 特别是白细胞减少和低增生性AL
        • 早期肝脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆
      • 仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单或原（幼）淋巴细胞明显增多
      • 部分急性早幼粒细胞白血病全血细胞可减少，但骨髓细胞形态学检查、染色体易位t（15；17）和PML-RARα基因存在可帮助鉴别
    • 5.急性造血功能停滞
      • 常由感染和药物引起儿童与营养不良有关
        • 起病多伴高热，贫血重，进展快，多误诊为急性再障
        • 病情有自限性，不需特殊治疗，2～6周可恢复
    • 6.其他
      • 反应性噬血细胞综合征
        • 可出现全血细胞减少，但其多有感染诱因、高热、肝脾大，甚至黄疸、腹水，骨髓中成熟组织细胞明显增生且可有噬血现象
• 【治疗】--必考
  • （一）支持治疗Support care
    • 1.保护措施
      • 预防感染
        • 注意饮食及环境卫生，SAA保护性隔离
      • 避免出血
        • 防止外伤及剧烈活动
      • 杜绝接触各类危险因素
        • 包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物
      • 酌情预防性给予抗真菌治疗
      • 必要的心理护理
    • 2.对症治疗
      • （1）纠正贫血
        • 通常认为血红蛋白低于60g/L且病人对贫血耐受较差时，可输血，但应防止输血过多
        • 血小板技术<10x109/L，应积极输注浓缩血小板
      • （2）控制出血
        • 血小板<20x109就输血小板
        • 促凝血药（止血药），如酚磺乙胺（止血敏）等
        • 合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药，如氨基已酸（泌尿生殖系统出血病人禁用）
        • 女性子宫出血可肌注丙酸睾酮
        • 输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效
          • 当任意供者的血小板输注无效时，改输HLA配型相配的血小板
        • 凝血因子不足（如肝炎）时，应予纠正
      • （3）控制感染
        • 感染性发热，应取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验，并用广谱抗生素治疗
        • 抗生素使用原则
          • 一旦发热，尽早选用强效广谱抗生素
          • 待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素
        • 长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调，真菌感染可用两性霉素B等
        • 有效的抗生素+G-CSF（重组人粒细胞集落刺激因子）能提高疗效
      • （4）护肝治疗
        • AA常合并肝功能损害，应酌情选用护肝药物
      • （5）祛铁治疗
        • 长期输血的AA病人血清铁蛋白水平增高血清铁蛋白超过100μg/L即“铁过载”，可酌情予祛铁治疗
      • （6）疫苗接种
        • 接种疫苗可导致骨髓衰竭或AA复发故除非绝对需要否则不主张接种疫苗
          • 造血干细胞移植后，推荐AA病人规律接种的疫苗除外
  • （二）针对发病机制的治疗
    • Which of the following drug is appropriate for the treatment of AA （ ）
    • 1.免疫抑制治疗--患者年龄≥40岁，重型再障SAA首选
      • （1）抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）：清除掉CD8+的T细胞
        • 主要用于SAA
        • 常用制剂
          • 马ALG10～15mg/（kg•d）连用5天，兔ATG3～5mg/（kg•d）连用5天
        • 不良反应
          • 最主要是血清病
            • 用药前需做过敏试验；用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应
        • 静脉滴注ATG不宜过快，每日剂量应维持滴注12～16小时
        • 可与环孢素（CsA）组成强化免疫抑制方案
      • （2）环孢素
        • 适用于全部AA
        • 3～5mg/（k•d），疗程一般长于1年
        • 使用时应个体化，调整用药剂量和疗程
        • 主要不良反应
          • 消化道症状等
      • （3）其他:有学者使用CD3单克隆抗体、吗替麦考酚酯（MMF）环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA
    • 2.促造血治疗
      • （1）雄激素androgen
        • 适用于全部AA，非重型NSAA再障首选/慢性再障
        • 司坦唑醇（康力龙）2mg，每日3次；十一酸睾酮（安雄）40～80mg，每日3次；达那唑0.2g，每日3次；丙酸睾酮100mg/d肌注
        • 疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应（如男性化，肝功能损害等）调整
      • （2）造血生长因子Hematopoietic growth factors
        • 适用于全部AA，特别是SAA
        • 常用粒-单系集落刺激因子（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF），剂量为5μg/（kg•d）
          • 细胞生成素（EPO），常用50～100U/（kg•d）
          • 一般在免疫抑制剂治疗SAA后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜
        • 艾曲波帕是血小板受体激动剂，应用于SAA免疫抑制治疗未完全痊愈病人的治疗，50mg，每日1次口服
        • 重组人血小板生成素（TPO），ATG后每周3次，每次15000U可提高病人的血液学缓解率及促进骨髓恢复造血
    • 3.造血干细胞移植Allo-HSCT--重型再障SAA最佳治疗
      • 适应证
        • 40岁以下，SAA，VSAA或免疫抑制剂无效的输血依赖性NSAA患者
      • 注意问题
        • SAA和VSAA患者因缺乏粒细胞，常伴有严重感染，因此感染并非绝对禁忌症，只有通过重建粒细胞才能获得生的希望
        • 移植前避免输注亲缘血液，尽量输注去除白细胞的血液制品
• 【AA的疗效标准】
  • 1.基本治愈
    • 贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L、女性达110g/L，中性粒细胞达1.5109/L，血小板达100x109/L
    • 随访1年以上未复发
  • 2.缓解
    • 贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/、女性达100g/L，白细胞达3.5×109/L左右，血小板也有一定程度增加
    • 随访3个月病情稳定或继续进步
  • 3.明显进步贫血和出血症状明显好转
    • 不输血血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月
  • 判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血
  • 4.无效经充分治疗后
    • 症状、血常规未达明显进步
• 【预防】
  • 加强劳动和生活环境保护，避免暴露于各类射线，不过量接触有毒化学物质（如苯类化合物等），尽量少用、不用可能损伤骨髓的药物
• 【预后】
  • 如治疗得当，NSAA病人多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA-Ⅱ型
  • SAA发病急病情重、以往病死率极高（＞90％）
    • 近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍有约1/3的病人死于感染和出血
• 小结
• 临床路径
  • 临床表现无特异性
    • 急性患者以发热，出血来诊，查血象后可发现
    • 慢性患者以慢性贫血来诊
    • 往往无肝脾肿大
  • 诊断标准
    • 实验室检查为依据
      • 1.AA诊断标准
        • ①全血细胞减少，网织红细胞百分数＜0.01，淋巴细胞比例增高
        • ②一般无肝、脾大
        • ③骨髓多部位增生减低（＜正常50％）或重度减低（＜正常25％），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚（有条件者做
        • ④除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、 FanconiEvans贫血、Evans综合征免疫相关性全血细胞减少等
        • ⑤骨髓活检可见造血组织均匀减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，无纤维组织增生，无异常细胞浸润
      • 2.AA分型诊断标准
        • SAA-I
          • 又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和（或）出血
          • 血象具备下述三项中两项
            • 网织红细胞绝对值＜15×109/L，中性粒细胞＜0.5×109/L和血小板＜20×109/L
          • 骨髓增生广泛重度减低
          • 极重型再障（VSAA）
            • SAA-I的中性粒细胞＜0.2×109L
        • NSAA
          • 又称CAA，指达不到SAA-I型诊断标准的AA
          • 如NSAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA-I型诊断标准时，称SAA-Ⅱ型
  • 治疗
    • 一般治疗，对症处理
    • 造血干细胞移植
    • 免疫抑制剂
    • 其他促进造血治疗