多发性骨髓瘤

这是一篇关于多发性骨髓瘤的思维导图，主要内容包括：概述，生理，【病因和发病机制】，【临床表现】：记住红字的就行：“CRAB”要记住，【实验室和其他检查】，【诊断标准、分型、分期与鉴别诊断】，【治疗】，【预后】，例题。

多发性骨髓瘤

• 概述
  • 浆细胞病（ plasma cell dyscrasia）
    • 定义
      • 系指克隆性浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病；
      • 血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或其轻链或重链片段为其特征。
    • 本组疾病包括
      • 多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、浆细胞瘤（包括孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、重链病、轻链沉积病、原发性系统性轻链型淀粉样变性、 POEMS综合征。
  • 本章主要介绍多发性骨髓瘤。
    • 多发性骨髓瘤（MM）
      • 是浆细胞恶性增殖性疾病。
      • 此病多发于中老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
        • 随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达到2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）
      • 其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生。
      • 绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白，“M"=monoclonal）的分泌，导致相关器官或组织损伤。
      • 常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、钙增高和感染等。
• 生理
  • 正常的浆细胞是多克隆的，其分泌的重链和轻链是平衡的，不存在游离的轻链or重链
  • 血浆蛋白电泳--除了白蛋白，其它α1，α2，β，γ蛋白的数量几乎一样
    • 当发生免疫反应时，γ蛋白可以显著升高
    • 发生单克隆时，M带
• 【病因和发病机制】
  • 病因不明。
    • 遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。
      • 尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。
  • 遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型；
    • 基本类型发生在14号染色体的易位，各自促进增殖or抑制凋亡的基因移动到了14号染色体的IgH重链处，使其发生单克隆表达
  • 同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞增殖和耐药的发生。
• 【临床表现】：记住红字的就行：“CRAB”要记住
  • 骨髓浸润bone marrow infiltration
    • 释放大量的IL-6
      • 骨骼损害Bone destruction--多是骨髓所在的部位，注意年龄增长，骨髓的退变，导致的位置不同
        • 机制
          • MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
            • 解释：是由于IL-6的分泌过多，刺激了浆细胞的大量增殖，浆细胞释放的大量细胞因子如IL-1等可以促进破骨细胞的活动，抑制成骨细胞的活动。
        • 表现
          • 骨痛Bone pain为主要症状，见于80%首诊患者，以腰骶部（扁平骨）最多见，其次为胸部和下肢。
            • 活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折（缺乏成骨细胞的缘故，无法构建牢固的骨头）的可能。
          • 高钙血症Hypercalcemia
            • 表现
              • ①结石
              • ②腹部绞痛/便秘等消化系统
              • ③神经系统功能低下
                • 疲劳，抑郁等
          • 神经系统损害
            • 肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。
              • 脊髓压迫是最为严重的神经受损表现。
      • 贫血Anemia
        • 贫血为本病的另一常见表现3/4患者。
          • 因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。
        • 贫血的发生主要为红细胞生成减少所致；
          • 与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
  • 正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少Decreased normal IgG:immunodeficiency，免疫力下降，容易发生各种感染--最常见死因；
    • 如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。
    • 病毒感染以带状疱疹多见。
  • 异常M蛋白大量释放
    • 肾功能损害Rneal insufficiency---第二大死因
      • 蛋白尿、血尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。
        • 急性肾衰竭多因脱水感染、静脉肾盂造影等引起。
        • 慢性肾衰竭的原因是多方面的
          • ①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损；
            • 若超过近曲小管重吸收，过多游离轻链沉积，形成蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；
          • ②高血钙通过形成转移性钙化引起肾小管和集合管损害；
          • ③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；
          • ④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
    • 出血倾向
      • 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。
      • 出血的机制
        • ①血小板减少，且M蛋白包裹在血小板表面，影响血小板的功能；
          • 即使血小板正常也能出血
        • ②凝血障碍
          • M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化；
          • M蛋白尚可直接影响凝血因子的活性；
        • ③血管壁因素
          • 高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。
    • 高黏滞综合征Hyperviscositemia
      • 血清中M蛋白增多，尤其是IgA型（分子量极大）可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。
        • 头晕、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、视力障碍、充血性心力衰竭、意识障碍甚至昏迷。
        • 部分病人的M蛋白成分为冷球蛋白，可引起微循环障碍，出现雷诺现象。
    • 淀粉样变性
      • 少数病人可发生淀粉样变性。
        • 常见舌体、腮腺肿大，心肌肥厚、心脏扩大，腹泻或便秘，皮肤苔藓样变，外周神经病变及肝、肾功能损害等。
        • 心肌淀粉样变性严重时可猝死。
  • 髓外浸润
    • 以肝、脾、淋巴结和肾脏多见，因骨髓瘤细胞的局部浸润和淀粉样变性所致。
      • 其他组织，如甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、肺、皮肤、胸膜、心包、消化道和中枢神经系统也可受累。
      • 肝脾大一般为轻度。
      • 淋巴结肿大者较为少见。
    • 瘤细胞也可以侵犯口腔及呼吸道等软组织。
    • MM病人可以在诊断时即合并髓外浆细胞瘤，也可以在MM的治疗过程中，随着疾病的进展而出现。
    • 外周血骨髓瘤细胞比例≥20%或计数＞2.0×109/L 称为浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL），为本病终末 期表现，预后极差。
    • 多发神经病变如同时伴有器官肿大、内分泌病、单克隆免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为 POEMS 综合征
• 【实验室和其他检查】
  • Evidence for malignancy of plasma cells.(寻找肿瘤证据)
    • 血M蛋白鉴定Identification of Monoclonal Proteins--首选，但是银标准
      • 血清中出现M蛋白是本病的突出特点。
        • 血清蛋白电泳可见一染色浓而密集、单峰突起的M蛋白，正常免疫球蛋白减少。
      • 进行M蛋白免疫分型时常常做以下检测
        • ①血清蛋白电泳；
        • ②免疫球蛋白定量；
        • ③血清总蛋白、白蛋白定量检测；
        • ④轻链定量，轻链入比值；
        • ⑤血清免疫固定电泳；--immunofixation electrophoresis：血清蛋白电泳+免疫沉淀
          • 能够确定骨髓瘤蛋白的确切特性
        • ⑥血清游离轻链定量及受累与非受累游离轻链的比值。
    • 骨髓穿刺与活检---金标准
      • 骨髓中浆细胞异常增生，并伴有质的改变。
        • 幼稚浆细胞>10%
      • The myeloma cells are different in size and shape, with loose nuclear chromatin, multinuclei (2~3 nuclei) and blue cytoplasm. 骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现，核内可见核仁1～4个，并可见双核或多核浆细胞。
  • Evidence for related organ or tissue impairment(CRAB symptoms). (评估肿瘤导致的组织器官损害)
    • 血象CBC
      • Pancytopenia全血细胞减少
        • 多为正常细胞normocytic正色素性normochromic贫血。
          • 血片中红细胞呈缗钱状rouleaux排列。
        • 白细胞总数正常或减少。
        • 血小板计数多数正常，有时可减少。
      • 晚期可见大量浆细胞。
    • 影像学检查
      • 骨病变X线表现
        • ①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害；
          • 常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；
        • ②病理性骨折；
        • ③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨等扁平骨。
        • 注意：骨质丢失50%--70%时，X线上才会比较明显，往往是骨质破坏的晚期
      • 有骨痛但X线上未见异常的病人，可做CT、MRI或 PET/CT检查。
        • PET/CT可早期明确
      • 为避免急性肾衰竭，应禁止静脉肾盂造影。
    • 肾功能检查
      • 90%的患者可有肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）升高
        • 伴肾功能减退时可以升高。
    • 尿液检查
      • 尿常规可出现蛋白尿、血尿和管型尿。
      • 24小时尿轻链、尿免疫固定电泳的检测。
      • 约半数病人尿中出现本周蛋白。
        • 本周蛋白即从病人的肾脏排出的轻链，或为κ链，或为λ链；
        • 分子量小，可在尿中大量排出。
      • >1g/d--溢出性蛋白尿
    • 血钙、磷、碱性磷酸酶测定
      • 因骨质破坏，出现高钙症。
      • 晚期肾功能不全时血磷可升高。
      • 本病主要为溶骨性改变，血清碱性磷酸酶正常或轻度增高（成骨细胞过度工作时，碱性磷酸酶会升高，但此病成骨细胞被抑制）
  • Evaluation of the prognosis. (评估肿瘤预后)
    • 血清β2-微球蛋白--定量
      • β2-微球蛋白与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。
        • 是浆细胞分泌的细胞膜蛋白成分，是 HLA-1（human leukocyte antigen-1）分子的一部分，经肾脏排 出。肾功能正常者，其血浓度与瘤细胞负荷相关。
      • 在肾功能不全时会使病人β2-微球蛋白增高得更加显著。
    • 血清总蛋白、白蛋白
      • 约95％病人血清总蛋白超过正常，球蛋白增多，白蛋白减少与预后密切相关。
    • C反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH）
      • CRP是IL-6刺激肝细胞产生的急性相蛋白，此病的IL-6分泌增多，通过测量CRP，可间接反映IL-6水平，可作为预后参考指标
      • LDH与肿瘤细胞活动有关，反映肿瘤负荷。
    • Flow cytometry流式细胞仪检测
      • MM 细胞 CD45 阴性，CD38 和 CD138 强阳性，55%～70%患者 CD56 阳性
    • 细胞遗传学
      • 荧光原位杂交（FISH）可发现90％以上MM病人存在细胞遗传学异常。
        • 目前已明确一些与预后有关的染色体改变如del（13）、亚二倍体t（4；14、del（17p）、t（14；16）、t（14；20）等提示预后差。
• 【诊断标准、分型、分期与鉴别诊断】
  • （一）诊断标准
    • 1.有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）诊断标准--记，不用记数字！
      • 需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项。
        • ①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和(或)组织活检证明有浆细胞瘤; Clonal plasma cells ≥10% on bone marrow biopsy or (in any quantity) in a biopsy from other tissues(plasmacytoma)
        • ②血清和（或)尿出现单克隆 M 蛋白;
        • ③骨髓瘤引起的相关表现:
          • A.靶器官损害表现(CRAB):
            • a. [C]校正血清钙>2.75mmolL;
            • b. [R]肾功能损害(肌酐清除率<40ml/ min 或肌酐>177umolL);
            • c. [A]贫血(血红蛋白低于正常下限 20g/L 或<100g/L;
            • d. [B]溶骨性破坏,通过影像学检查(X 线片、CT PET/CT)显示 1 处或多处溶骨性病变。
          • B.无靶器官损害表现,但出现以下 1 项或多项指标异常(SLiM):
            • a. [S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60% ;
            • b. [Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100;
            • c. [M JMRI 检查出现>1 处 5mm 以上局灶性骨质破坏。
    • 2.无症状性骨髓瘤诊断标准
      • 需满足第3条，加上第1条和（或）第2条。
        • ①血清单克隆 M 蛋白≥30g/L 或 24 小时尿轻链≥0.5g;
        • ②骨髓单克隆浆细胞比例 10%~60% ;
        • ③无相关器官及组织的损害(无 SLiM 、CRAB 等终末器官损害表现及淀粉样变性)。
  • （二）分型
    • 根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为IgG、lgA、lgD、lgM、lgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型。其中IgG型最常见
    • 每一种又根据轻链类型分κ为型和λ型。
  • （三）分期
    • 按照传统的Dure- Salmon（DS）分期体系（表6-11-3）和国际分期体系及修订的国际分期体系（R-ISS）（表6-11-4）进行分期。
      • 国际分期系统和中位生存期--β2微球蛋白越来越多，白蛋白越来越少
        • 老师提到一定要掌握，给病人，给数字，问多少期！
          • "3.5,35"
        • β2微球蛋白这个分期与血钾的一样~好记！
      • D-S 分期
        • 血肌酐>177->B 组
          • I:满足所有条件(Hb>100、血钙≤2.65，低M蛋白量、X线骨骼正常
          • II:Hb（85-100）
          • III:满足任意一项(Hb<85、血钙>2.65、高 M蛋白量、X线溶骨病灶>3 个)
  • （四）鉴别诊断
    • 1.反应性浆细胞增多症RP
      • 可由慢性炎症、伤寒、统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。
      • RP一般为多克隆性，浆细胞一般不超过15％且无形态异常；
        • 免疫表型为CD38＋、CD56-且不伴有M蛋白；
        • lgH基因重排阴性。
    • 2.意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）
      • 血清和（或）尿液中出现M蛋白，骨髓中单克隆浆细胞增多但未达到MM诊断标准，且无组织、器官损伤的证据。
    • 3.华氏巨球蛋白血症（WM）
      • 血清和（或）尿液中出现单克隆IgM，骨髓或其他组织中有淋巴样浆细胞浸润。
      • FISH常无t（11；14）等IgH易位；
      • 分子生物学检测常常有MYD88、L265P突变。
    • 4.AL型淀粉样变性
      • 又称原发性系统性轻链型淀粉样变性。
      • 是单克隆轻链变性沉积造成的组织和器官的损伤。
        • 活检组织刚果红染色阳性。
    • 5.引起骨痛和骨质破坏的疾病
      • 如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等。
        • 因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。
      • 如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。
• 【治疗】
  • （一）治疗原则
    • 1.对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。
      • 无症状骨髓瘤暂不推荐治疗。
    • 2.对适合自体移植的病人，诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物，避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物。
  • （二）治疗
    • 有症状骨髓瘤的治疗
      • 1.诱导治疗 Initial treatment
        • 病人的年龄（原则上≤65岁）、体能及共存疾病状况决定其HSCT条件的适合性。
        • 移植候选病人诱导治疗不宜长于4～6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集。
        • 初始治疗可选下述方案:
          • 硼替佐米/地塞米松（VD）
          • 来那度胺/地塞米松（RD）
          • 来那度胺/硼替佐米/地塞米松（VRD） Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone
            • 【一线方案】
            • 记住这个就完事了
          • 硼替佐米/多柔比星/地塞米松（PAD）
          • 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）
          • 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）
          • 沙利度胺/多柔比星/地塞米松（TAD）
          • 沙利度胺/地塞米松（TD）
          • 沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）
          • 长春新碱/多柔比星/地塞米松（VAD）
          • 不适合移植病人的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案:
            • 美法仑/泼尼松/硼替佐米（VMP）
            • 美法仑/泼尼松/沙利度胺（MPT）
            • 美法仑/泼尼松/来那度胺（MPR）
            • 来那度胺/低剂量地塞米松（Rd）
            • 美法仑/泼尼松（MP）
      • 2.自体造血干细胞移植（auto-HSCT）
        • 肾功能不全及老年并非移植禁忌证。
        • 相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。
      • 3.巩固治疗
        • 为进一步提高疗效及反应深度，以强化疾病控制，对于诱导治疗或auto-HSCT后获最大疗效的病人，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。
      • 4.维持治疗
        • 可选用硼替佐米、来那度胺、沙利度胺单药或联合糖皮质激素。
      • 5.异基因造血干细胞移植
        • 年轻、高危、复发难治病人可考虑allo-HSCT
      • 6.支持治疗
        • （1）骨病的治疗
          • 口服或静脉使用二膦酸盐
            • 包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。
            • 二膦酸盐适用于所有有症状的MM病人。
          • 有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。
          • 低剂量放疗（10～30Gy）可以作为姑息治疗；
            • 用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫。
        • （2）高钙血症
          • 水化hydration、碱化、利尿；
            • 如病人尿量正常，则日补液2000～3000ml，保持尿量＞1500ml/d；
          • 使用二膦酸盐bisphosphonates、糖皮质激素泼尼松prednisone.和（或）降钙素calcitonin。
        • （3）肾功能不全
          • 水化、利尿，以避免肾功能不全；
          • 减少尿酸形成和促进尿酸排泄；
          • 有肾衰竭者，应积极透析；
          • 避免使用非甾体抗炎药和静脉造影剂；
          • 长期使用二膦酸盐需监测肾功能。
        • （4）贫血
          • 可考虑使用EPO治疗。
        • （5）感染
          • 如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；
          • 若使用大剂量地塞米松方案，应预防卡氏肺孢子虫病和真菌感染。
        • （6）凝血/血栓
          • 对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的病人，建议预防性抗凝治疗。
        • （7）高黏滞血症
          • 有症状者可行血浆置换。
• 【预后】
  • MM自然病程具有高度异质性，生存期差别较大，中位生存期3～4年，有些病人可存活10年以上。
  • 影响预后的因素有
    • 年龄、CRP水平、血清LDH水平、骨髓浆细胞浸润程度、肾功能、ISS及R-ISS分期及细胞遗传学异常等。
• 例题
  • 男，70岁。乏力、腰痛半个月。既往体健。查体:轻度贫血貌，第2~4腰椎局部压痛。实验室检查:Hb80g/L，WBC5.6x10°儿L， PIt156x10°;血清总蛋白108g儿，白蛋白30g/，血肌酐177umolL;骨髓细胞学检査示骨髓中异常浆细胞占0.45;腰椎X线片示第2腰椎压缩性骨折。 2.2015U3-129 为进一步明确诊断，下一步最需做的检查是：E A.血清B,微球蛋白测定 B.尿本-周蛋白测定 C.尿常规 D.血清钙测定 E.尿，血免疫球蛋白测定
  • 男，60岁。水肿、蛋白尿3个月。既往患糖尿病3年，高血压2年，实验室检查:ESR43mm/h，Hb80q/L，TP79g/L，ALB30g/L， SCr152umoI/L。尿沉渣镜检RBC0~2/HP，尿蛋白(+)。尿蛋白定量7.6g/24h，尿蛋白分析提示以小分子蛋白为主。 7.2019U2-110该患者最可能的诊断是 A.多发性骨髓瘤肾损害 B.糖尿病肾病 C.乙型肝炎病毒相关性肾炎 D.良性小动脉性肾硬化症 E.原发性小血管炎肾损害 8.2019U2-111应首先做的检查是 A.抗中性粒细胞胞浆抗体 B.骨髓穿刺、血尿免疫固定电泳 C.乙肝病毒标志物 D.双肾B超 E.肾穿刺活检
    • 应该是多发性骨髓瘤。。尿蛋白常规只有1个+，但是24小时尿蛋白定量却是大量蛋白尿，存在不对称的情况，尿常规主要测白蛋白，也就是说，患者的蛋白尿主要是由白蛋白之外的蛋白导致的。。。 这种情况是就必须考虑糖尿病和高血压以外的病因，因为糖尿病是以白蛋白为主的，而且按照糖尿病肾病分期，要达到大量白蛋白尿期（水肿期），一般来说，临床上要10年左右，题目中，患者糖尿病和高血压都才2-3年。。。 这种尿常规尿蛋白不高，24小时尿蛋白定量又很高的，中间一定是有普通尿常规测不了的蛋白，比如多发性骨髓瘤导致的，这种情况时，临床上一般都要加做血尿免疫电泳，而且，这种老年男性，更是要怀疑多发性骨髓瘤。