药理学第七章学习笔记

药理学第七章讲述了胆碱酯酶、抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药、有机磷酸酯类中毒的防治等，赶快收藏下图了解吧！

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

• 胆碱酯酶
  • 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶）
    • 主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞等组织内
    • 水解乙酰胆碱过程可分为结合、酯解和水解三个步骤：①AChE的阴离子部位与ACh分子中带正电荷的季铵阳离子部位以静电引力相结合，AChE酯解部位的丝氨酸羟基与ACh分子的羰基碳以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物;②ACh的酯键断裂，ACh与AChE的复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶;③乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，AChE的活性恢复，此三个步骤循环反复。
  • 假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）
    • 主要存在于血浆、肝、脑及胃肠平滑肌
• 抗胆碱酯酶药
  • 易逆性抗胆碱酯酶药
    • 新斯的明
      • 体内过程
        • 脂溶性差，不易透过血脑屏障，故对神经中枢作用低，不易透过角膜屏障，亦不作为缩瞳药使用、
      • 药理作用
        • 抑制AChE使其失去活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh水解灭活速度减慢，使突触间隙ACh浓度升高，激动胆碱受体，表现为M样、N样作用。
        • 药物作用选择性：骨骼肌>胃肠和膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼和支气管平滑肌
      • 临床应用
        • 重症肌无力首选药物
        • 肌松药中毒解救
          • 适用于非除极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量中毒的解救，禁用于除极性肌松药（如琥珀胆碱）过量的解救。
      • 不良反应
        • 中毒量可致胆碱能危象，还可见肌痉挛，加重肌无力症状，禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘病人等。
    • 毒扁豆碱
      • 最早应用于临床的可逆性抗胆碱酯酶药，主要用于治疗青光眼，作用较毛果芸香碱快、强而持久。
    • 吡斯的明
      • 特点为起效较慢、作用弱而持久。
    • 加兰他敏
      • 治疗阿尔茨海默症
  • 难逆性抗胆碱酯酶药
    • 有机磷酸酯类
      • 农业杀虫剂：内吸磷、对硫磷、甲拌磷、敌敌畏、敌百虫、乐果、马拉硫磷。
      • 化学战争毒气：沙林、索曼、塔崩。
      • 可作为缩瞳药治疗青光眼的有机磷酸酯类：乙硫胆碱、异氟磷。
      • 中毒途径：可经消化道、呼吸道、黏膜及皮肤吸收。
      • 中毒机制：与机体内亲电子的磷原子与AChE的酯解部位丝氨酸上的羟基形成共价键，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使AChE失去水解能力，导致ACh在体内蓄积引起中毒症状。如果中毒时间过长，或未及时应用胆碱酯酶复活药，则磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的烷基发生断裂，生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，这种现象被称为老化，酶活性无法恢复，只能等待新生AChE形成。
      • 中毒症状
        • 急性中毒
          • M样症状:①眼:瞳孔括约肌和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小、视物模糊。在中毒早期，可能出现孔缩小，但不作为早期诊断的依据;②腺体:唾液腺、汗腺、支气管腺体分泌增多出现流涎、大汗淋漓和通气障碍;③呼吸系统:支气管平滑肌痉挛，出现胸闷、呼吸困难;④消化系统:胃肠平滑肌兴奋和毒物直接刺激胃黏膜，可引起恶心、収吐、腹痛、腹泻，大便失禁;⑤泌尿系统:膀逼尿肌收缩，引起小便失禁;⑥心血管系统:心率减慢，血管扩张，血压下降。

          • N样症状:交感和副交感神经节N受体激动，可出现心率加快、血压升高。骨骼肌运动终板N受体激动，表现为肌束颤动，常先从眼险、面等处小肌肉开始，逐渐发展至全身，继而转为肌无力，甚至出现肌麻痹。

          • 中枢症状:抑制中枢ACE，使ACh积聚，激动中枢胆碱受体，引起一系列中枢神经系统症状，其中枢症状错综复杂，一般表现为先兴奋后抑制。中枢兴奋症状主要表现有失眠、躁动、不安、幻觉、妄，甚至抽、惊厥。中枢抑制症状主要表现有头晕、乏力、嗜睡，甚至昏迷。严重中毒晚期，可出现脑于部位的心血管运动中枢和呼吸中枢抑制，甚至导致循环衰竭和呼吸停止。

          • 中枢症状:抑制中枢ACE，使ACh积聚，激动中枢胆碱受体，引起一系列中枢神经系统症状，其中枢症状错综复杂，一般表现为先兴奋后抑制。中枢兴奋症状主要表现有失眠、躁动、不安、幻觉、妄，甚至抽、惊厥。中枢抑制症状主要表现有头晕、乏力、嗜睡，甚至昏迷。严重中毒晚期，可出现脑于部位的心血管运动中枢和呼吸中枢抑制，甚至导致循环衰竭和呼吸停止。

        • 慢性中毒（职业中毒）
        • 迟发性神经损害
• 胆碱酯酶复活药
  • 使抗胆碱酯酶药抑制的AChE恢复活性的药物，常用药物有氯解磷定、碘解磷定，均为肟类化合物。
  • 氯解磷定
    • 体内过程：水溶性高且水溶液稳定，故可以静脉注射或肌内注射给药。
    • 药理作用与作用机制
      • 氯解磷定复活胆碱酯酶的机制：①氯解磷定通过静电引力与磷酰化胆碱酯酶分子中的阴离子部位相结合，形成氯解確定一酰化胆碱酯复合物，继而导致复合物裂解形成磷酰化氯解磷定和游离的胆碱酯酶，酶活性恢复，无毒的磷酰化氯解磷定经尿排出;②氯解磷定与体内游离的有机磷酸酯类结合，形成磷酰化氯解磷定，从而阻止游离的有机磷酸酯类进一步与胆碱酯酶结合;③氯解磷定还可直接与胆碱酶结合，从而减少有机磷酸酯类与胆碱酯酶的结合。
    • 临床应用：主要应用于中度和重度有机磷酸中毒解救，可迅速对抗肌束震颤，对自主神经系统功能恢复较差，对ACh无直接对抗作用，故与阿托品联合应用。
    • 解毒效果：内吸磷、马拉硫磷、对硫磷>敌百虫、敌敌畏>乐果（无效）
• 有机磷酸酯类中毒的防治
  • 急性中毒的治疗：遵循“及早用药，联合用药，足量用药，重复用药”的原则。
  • 阿托品注射一般至出现轻度阿托品化（瞳孔较前扩大；口干；皮肤干燥；面色潮红；肺部湿啰音减少或消失；心率加快等症状）