T淋巴细胞思维导图

下图梳理了T淋巴细胞介导的适应性免疫应答的内容，包括T细胞对抗原的识别、细胞的活化、增殖和分化、T细胞的免疫效应。

T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

• 概述
  • 初始T细胞通过其TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）特异性结合
  • T细胞介导的免疫应答也称细胞免疫应答
  • 三个阶段:特异性识别抗原；活化、增殖和分化；效应性T细胞的产生及效应阶段
• 第一节 T细胞对抗原的识别
  • 抗原识别:初始T细胞的TCR与APC的pMHC特异结合的过程（T细胞活化的第一步，遵循MHC限制性。MHC限制性决定了任何T细胞仅识别由同一体APC提呈的pMHC） 1.T细胞不能识别游离的未加工的抗原，初始T细胞 2.T细胞识别抗原具有MHC限制性 3.通过TCR识别表达于APC表面的抗原肽—MHC（pMHC）分子复合物
  • （一）T细胞与APC的非特异性结合
  • (二) T细胞与APC的特异结合
  • 免疫突触 T细胞与APC相互接触部位的TCR-pMHC及各种 的黏附分子流动并重新分布，最终形成以有序同圆排列而成的特殊的环形结构，称为免疫突触。
• 第二节 细胞的活化、增殖和分化
  • 一、T细胞的活化信号
    • （一）T细胞活化的第一信号 （又称抗原刺激信号或特异性信号）
      • TCR-CD3———pMHC（抗原识别） CD4/CD8---MHCⅡ/Ⅰ（共受体识别
    • （二）T细胞活化的第二信号 （又称协同刺激信号或共刺激信号）
      • CD28--B7(CD80/CD86)（激活信号） CD40L--CD40（激活信号） ICOS--ICOSL（激活信号) CTLA-4--B7(CD80/CD86)（抑制信号） PD-1和PD-L1（抑制信号）等
    • （三）细胞因子促进T细胞增殖和分化
      • T细胞完全活化后，还有赖于多种细胞因子（IL-1/2/4/6/10/12/15和IFN-γ等）作用才能使T细胞进一步增殖和分化。如果缺乏细胞因子，活化的T细胞不能增殖和分化，导致T细胞活化后凋亡。
  • 二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因
    • T细胞活化信号胞内转导途径： •蛋白激酶C（PLC-γ）活化途径 •Ras-MAP激酶活化途径 TCR识别抗原肽后，经一系列信号转导分子的级联反应，导致NFAT、NFkB、AP-1等转录因子被激活，并进入核内，启动相关靶基因的转录，最终活化T细胞并使其增
    • T细胞活化信号的靶基因涉及转录因子和膜相关共刺激分子和黏附分子基因，细胞因子及其受体基因，细胞分裂相关分子基因等。 IL-2作为T细胞自分泌生长因子，其基因的转录对于T细胞的活化和增殖是必需的。
  • 三、抗原特异性T细胞增殖和分化
    • 活化T细胞通过自分泌和旁分泌IL-2，作用于高亲和力IL-2R，发生克隆扩增，进一步在不同细胞因子作用下分化为效应细胞并形成不同的功能亚群，发挥不同的免疫效应。
    • 1.CD4+T细胞的分化 初始CD4+T细胞（Th0）在APC提呈的pMHC II及共刺激分子刺激下活化，在局部微环境中受不同细胞因子的调控而向不同的T细胞亚群分化，其分化方向决定了免疫应答的类型。
    • 2.CD8+T细胞分化为CTL a.Th细胞非依赖性活化: 被病毒感染的DC高表达共刺激分子，不需要Th细胞的辅助可直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导其自身增殖分化为CTL。 Th细胞非依赖性活化（直接活化） Th细胞依赖性活化（间接活化） b.Th细胞依赖性活化: 靶细胞低/不表达共刺激分子，不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和Th细胞的辅助。
• 第三节 T细胞的免疫效应
  • 一、Th的免疫效应
    • （一）Th1的效应
      • 通过直接接触诱导CTL分化； 通过释放细胞因子，募集和活化单核/巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称为单个核细胞浸润为主的炎症反应或迟发型超敏反应（DTH）。
      • 1.Th1细胞对巨噬细胞的作用
        • 活化巨噬细胞:清除胞内寄生病原体。 激活巨噬细胞：通过表达CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，产生IFN-γ等细胞因子，激活巨噬细胞； 诱生和募集巨噬细胞：产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；产生TNF-α、LTα和MCP-1，诱导血管内皮细胞 高表达黏附分子，促进单核细胞和淋巴细胞黏附内皮细胞，穿越血管壁到局部组织。
      • 2.Th1细胞对淋巴细胞的作用
        • Th1产生IL-2等细胞因子，可促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等的活化和增殖，从而放大免疫效应。 Th1分泌的IFN-γ可促进B淋巴细胞产生具有调理作用的抗体，从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。
      • 3.Th1细胞对中性粒细胞的作用
        • Th1产生的淋巴毒素和TNF-α，可活化中性粒细胞，增强其吞噬和杀伤病原体的能力。
    • （二）Th2的效应
      • 1.辅助体液免疫应答 通过表达CD40L直接辅助B细胞的活化； 可分泌IL-4/5/10/13等细胞因子，促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。
      • 2.参与超敏反应性炎症 分泌的IL-4/5等可诱导IgE产生，激活肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。
    • （三）Th17的效应
      • 分泌IL-17、IL-21、IL-22等，刺激上皮细胞、内皮细胞等分泌多种 细胞因子。
      • 1.IL-17刺激局部组织细胞产生IL-8、MCP-1、G-CSF等，募集和活化中性粒细胞、单核细胞；并可刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；
      • 2.IL-22可刺激组织细胞分泌抗菌肽，提高上皮细胞免疫屏障功能；并可分泌IL-6、TNF-α和PGE2等，诱导局部炎症；
      • 3.IL-21通过自分泌刺激和放大Th17功能，刺激CD8+T细胞和NK细胞的增值、分化和发挥效应。 通过诱导中性粒细胞为主的炎症反应，清除胞外病原菌和真菌，以维持上皮免疫屏障的完整性，在固有免疫应答中发挥重要作用。
    • （四）Tfh的效应
    • （五）Treg的效应
      • 分为自然Treg和诱导性Treg，通过直接或间接的抑制免疫细胞的活化和增殖，维持机体内环境稳定。 •通过与效应T细胞直接接触，如颗粒酶B以穿孔素依赖的方式介导CTL和 NK细胞等凋亡； •释放抑制性细胞因子（IL-10/35、TGF-β）抑制效应性T细胞表达IL-2及 其他细胞因子；高表达高亲和力IL-2R，竞争性结合IL-2，抑制活化T细 胞的增殖； •表达CTLA-4和IL-35抑制DC成熟并削弱其抗原提呈功能； •下调APC表达CD80/86，干扰T细胞的活化。
  • 二、CTL的免疫效应
    • CTL可特异性的直接杀伤靶细胞（肿瘤细胞、 胞内寄生病原体感染细胞）而不损害正常细胞。CTL杀伤作用的特点： 特异性：只杀伤携带特异性抗原的靶细胞。 高效性：一个CTL在几小时内可连续杀伤靶细胞。
    • （一）CTL杀伤靶细胞的过程
    • （二）CTL杀伤靶细胞的机制
  • 三、细胞免疫应答的生物学意义
    • 抗感染：Th1和CTL细胞效应主要针对胞内病原体感染，Th2和Th17细胞效应主要针对胞外菌、真菌及寄生虫感染。 抗肿瘤：CTL、CK及被CK活化的NK、Mφ等。 免疫病理作用：参与迟发型超敏反应、移植排斥的病理过程及某些自身免疫病的发生。 免疫调节作用：Th细胞有助于机体产生合适类型和强度的应答； Treg通过多种机制抑制过度应答和及时终止应答，并预防自身免疫疾病的发生。
  • 四、活化T细胞的转归
    • 机体对特定抗原的免疫应答和效应不会持久进行，当抗原被清除，免疫系统需恢复平衡。 效应细胞被抑制或清除，仅余少数记忆细胞维持 免疫记忆，以便再次接触抗原时能迅速应答，这是免疫细胞的转归。
    • （一）效应T细胞的抑制或清除
      • 1.Treg的免疫抑制作用 通常在免疫应答的晚期被诱导产生，负调控免疫应答。 2.活化诱导的细胞死亡 活化诱导的细胞死亡（AICD）指免疫细胞活化并发挥免 疫效应后诱导的一种自发的细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增加， 与多种细胞表达的FasL结合，启动凋亡信号，诱导细胞凋亡。
    • （二）记忆T细胞的形成和作用
      • 免疫记忆是细胞免疫的重要特征之一，对 接触过的抗原能更加迅速有效的启动免疫应答。
      • 记忆T细胞（Tm）：对特异性抗原有记忆 能力的长寿T细胞。 人Tm为CD45RA-CD45RO+ 初始T细胞为CD45RA+CD45RO-
      • Tm的作用特点：产生更快、更强、更有 效的再次免疫应答。 更容易被激活，较低抗原浓度下即可活化。 活化时对共刺激信号的依赖性较低。 分泌更多的细胞因子且对细胞因子作用的敏感性更高。