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激素和信号转导
生物化学第十六章激素和信号转导，讲述了激素通论、人和脊椎动物的一些重要激素、信号转导概述、G蛋白偶联受体和第二信使等。
编辑于2021-12-30 18:42:19- 信号转导
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激素和信号转导
激素通论
激素和其他化学信号
概念
激素是协调和整合多细胞生物个体的不同细胞代谢活动的一类胞外化学信号或信使。
有关激素的几点重要思想
激素是特定组织或细胞合成的信息载体或称信号分子
激素被直接分泌到体液，并运送到远处特定靶细胞的特定部位(专一受体)，在那里专一地改变靶细胞的活动
激素的作用是很强的，很低浓度就能引起很强的应答
激素分子都是短命的，在细胞内不能积累，很快就被破坏
激素和其他胞外化学信号的对比
信息素与激素的不同之处是，信息素是在不同生物个体的细胞之间，一般是在异性个体的细胞之间传递信息;信息素对一个个体来说，是属于外源信号，激素、递质和生长因子是内源信号。信息素可作为性引诱剂。
神经递质neurotransmitter，是由神经元轴突末梢释放到突触间隙而作用于下一个神经元或其他细胞实现信息传递的胞外信号，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和多巴胺等。在分子水平上，神经递质和激素并无本质区别
生长因子growth factor或细胞因子cytokine，如表皮生长因子、促红细胞生成素、白细胞介素和干扰素是一类小的分泌蛋白质，通过跟靶细胞的质膜受体结合促进某些细胞的生长和分裂。与激素的区别是细胞在应答第一次的分泌信号(如激素或细胞因子)时，生长因子的活性是持久的，而激素是短暂的。
激素的分类
按生物来源的不同分
人和脊椎动物激素
无脊椎动物激素，如昆虫激素
植物激素
人和脊椎动物激素的分类
按化学本质分
含氮激素
肽(包括蛋白质)激素，如催产素和胰岛素等
氨基酸衍生物
儿茶酚胺激素，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等
甲状腺激素，如甲状腺素T4和三碘甲腺原氨酸T3
类固醇激素，如皮质醇和孕酮等
维生素D激素，也是固醇类衍生物
类二十烷酸激素(脂肪酸衍生物)，如前列腺素、凝血噁烷和白三烯等，它们的效应一般局限于合成部位的附近组织或细胞
类视黄醛激素，如类异戊二烯化合物
氧化氮激素，一种无机气体
根据作用方式分
一类是肽、儿茶酚胺和类二十烷酸，这类激素是水溶性的，不能通过质膜，它们是在靶细胞质膜外侧跟质膜上的受体结合，并通过第二信使(胞内信使)起作用的
另一类是类固醇激素、维生素D激素、甲状腺激素和类视黄醛，它们是水不溶性的，能通过质膜，与细胞的核内受体结合进而调节转录
最后一类是NO，一种非极性气体，能通过质膜进入细胞，激活细胞溶胶中的受体(鸟苷酸环化酶)使之产生第二信使cGMP而发挥作用
激素的检测和纯化
内分泌腺及其分泌的激素
内分泌系统endocrine system是人体及脊椎动物体内的两大通讯系统之一，它由分散在体内的、被称为内分泌腺endocrine gland的一些无管腺和细胞组成。这些特定的器官和细胞在特定的神经或体液的刺激下分泌某些特定物质进入体液(如血液)，这些物质即是激素，在血液中浓度很低。
激素释放的分级控制和反馈调节
从激素释放的角度看，人和哺乳动物体内的内分泌腺可分为上、中、下三个等级，构成"下丘脑-脑垂体-其他内分泌腺"控制轴。如下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子CRF刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素ACTH，促使皮质醇的释放。皮质醇的一个效应是在肝细胞中增强糖异生作用。激素释放具有自我控制的性质。
一级内分泌腺是下丘脑，它是特化了的大脑中枢，是哺乳类中内分泌系统的总枢纽和主调节器。激素的作用归根结底受中枢神经系统的控制。下丘脑产生的调节性激素，几乎都是多肽分子。下丘脑激素与垂体激素没有一一对应关系。
二级分泌腺是脑(下)垂体，包括前叶和后叶即垂体前叶(腺垂体)和垂体后叶(神经垂体)。垂体前叶产生促激素，促激素中除催乳激素直接作用于最后的靶组织，都作用于三级内分泌腺也称二级靶腺。垂体后叶产生催产素和血管升压素
三级内分泌腺，包括甲状腺、肾上腺皮质等。
激素通过靶细胞受体起作用
激素作用的专一性是由于激素和它的受体之间结构互补的结果;这种相互作用具有很强的选择性，所以即使结构上相似的激素也可以有不同的效应，这取决于它们是否优先与不同的受体结合。
配体-受体相互作用在胞内发生的事件至少有5种模式
在细胞内产生一个第二信使(如cAMP、cGMP或肌醇三磷酸)，作为一个或多个酶的别构调节物
受体酪氨酸激酶被胞外激素激活
膜电位的变化，这是由于激素门控离子通道打开或关闭的结果
细胞表面上的黏着受体从胞外基质到细胞骨架传达信息
类固醇或类固醇样分子引起一个或多个基因的表达(DNA转录成mRNA)水平变化，这种变化是由激素的一个核受体蛋白介导的
激素作用的机制或方式
激素进入靶细胞内，在细胞质或核内与专一的受体结合成激素-受体复合物而起作用，如水不溶性的激素——类固醇、类视黄醛素和甲状腺激素
激素在靶细胞外与其质膜上的受体结合并通过膜上的转导机制转化为胞内信使(第二信使)而起作用，如水溶性激素——胰岛素和肾上腺素
17年真题:注:在形成激素-受体复合物中，单个激素分子(第一信使)激活一个催化剂分子，后者催化多个第二信使分子的产生，所以受体不仅作为一个信号转导器，也是一个信号放大系统。信号可以通过信号转导级联(催化剂活化催化剂的系列反应步骤)进行放大，结果是原初的信号得到高倍放大p526。如肾上腺素→受体→一个腺苷酸环化酶分子→多个环式腺苷酸cAMP分子→多个cAMP依赖型蛋白激酶(蛋白激酶A)分子→多个糖原磷酸化酶b激酶分子→几百万个1-磷酸葡萄糖分子。
作用快的激素一般是通过别构机制或共价修饰引起一个或多个原先存在于细胞内的酶活性的改变;作用慢的激素一般是改变基因的表达，合成更多(上调)或更少(下调)的被调节的蛋白质
人和脊椎动物的一些重要激素
概述:激素和其他信号分子从释放点到靶细胞的路径
内分泌endocrine:内分泌的产物被释放到血液运送到全身，在特定器官或组织中作用于靶细胞受体，如胰岛素和肾上腺素
旁分泌paracrine:旁分泌的产物被释放到胞间液，扩散到邻近并作用于靶细胞，如类二十烷酸激素和神经组织分泌的调节肽
自分泌autocrine:自分泌的信号分子通过与细胞表面上的受体结合，作用于分泌它们的细胞自身
肽激素
概述:肽激素包括胰腺分泌的激素胰岛素、胰高血糖素和生长抑素，甲状旁腺分泌的激素降钙素和所有下丘脑和垂体分泌的激素，此外其他组织也分泌某些肽激素。肽激素在核糖体上以较长的前体蛋白质(激素原)形式合成，然后被装进分泌小泡中，经蛋白酶水解成为有活性的肽。所有的肽激素都是通过与质膜受体结合和第二信使产生的途径起作用的
分类
胰岛素:2条链通过两个二硫键共价交联而成，是体内唯一能够降低血糖的激素，促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收，使葡萄糖转化为6-磷酸葡糖引向合成糖原(肝和肌肉中)和三酰甘油(脂肪组织中)。当血糖升高时→葡萄糖转运蛋白运载葡萄糖进入β-细胞→葡萄糖被己糖激酶IV(葡糖激酶)转化为6-磷酸葡糖，并进入糖酵解→ATP升高→质膜中ATP-门控K+通道(调节胰岛素分泌的枢纽)关闭→膜去极化→打开电位门控Ca2+通道，使细胞溶胶中Ca2+浓度增加→胰岛素通过胞吐释放→激活受体的酪氨酸激酶途径。K+通道Kir6.2亚基突变，造成K+通道持续开着，出现严重高血糖现象，造成I型遗传性糖尿病，患者需要用胰岛素治疗。II型糖尿病患者多数是成人，其病因是β-细胞分泌胰岛素减少或靶细胞上的受体对胰岛素敏感性降低。患者可通过口服磺酰脲类药物治疗。药物的作用机制是与K+通道的SUR1亚基结合关闭通道，促进胰岛素释放。
胰高血糖素:单链多肽，胰高血糖素总的效应是通过cAMP激活磷酸化酶和钝化糖原合成酶来促进糖原降解，释放葡萄糖，并动用脂肪组织的脂肪酸，用以代替除大脑之外其他组织所需的葡萄糖。
生长激素:主要是促进骨骼和肌肉的生长发育。儿童期缺少患侏儒症(智力正常)，过多患巨人症，成人过多患肢端肥大
催产素:引起多种平滑肌收缩(特别是子宫肌肉)，具有催产和促进乳腺排乳的作用，能引起离体子宫的收缩
血管升压素或抗利尿激素:调节体内水平衡，促进水在肾集合管的重吸收，使尿量减少。还可以引起体内各部分的微动脉管的平滑肌收缩而具有升压作用。
儿茶酚胺激素(肾上腺髓质分泌)
肾上腺素:强心剂(使心跳加快)，对糖原分解作用比去甲肾上腺素强
去甲肾上腺素:升压剂(使血管收缩)
类二十烷酸激素
包括前列腺素、凝血噁和白三烯，是一类旁分泌激素，不是事先合成和储存的，是在需要时从膜磷脂中释放的花生四烯酸产生的
类固醇(甾醇)激素
概述
胆固醇是激素的前体。所有的类固醇激素都能通过核内受体改变专一基因表达的水平;但也可以有通过质膜受体介导的快速效应
分类
肾上腺皮质激素
糖皮质激素:主要影响糖代谢，还能提高机体对有害刺激的耐受能力。临床上常用氢化可的松或可的松抗炎症、抗过敏、抗毒、抗休克等
盐皮质激素:主要影响盐代谢，调节血液中电解质(K+、Na+、Ca2+、Cl-)浓度。如促进肾小管对Na+的重吸收和K+的排泄，并相应地增加对Cl-和H2O的重吸收。
性激素
雄激素
雌激素
孕激素
维生素D激素
常称骨三化醇，是1α，25-二羟维生素D3。它在肝和肾中从维生素D经酶促羟基化而来;维生素D从膳食中或暴露于日光下的皮肤中由7-脱氢胆固醇光解获得。骨化三醇在维持Ca2+体内稳态，调节血中Ca2+浓度和Ca2+沉积与Ca2+从骨中动用之间的平衡中跟旁甲状腺激素协调工作。通过核内受体，骨化三醇激活小肠Ca2+-结合蛋白的合成，此蛋白质是吸收膳食Ca2+所必需的。膳食中维生素D不足或骨化三醇合成中有缺失，会导致严重的疾病如佝偻病
类视黄醛激素
通过核内类视黄醛受体调节细胞的生长、生存和分化。激素原全反-视黄醛即维生素A1主要是在肝从β-胡萝卜素衍生而来。所有的组织都是类视黄醛的靶组织。过量的维生素A(类视黄醛激素前体)会引起分娩缺损，不推荐妊娠妇女使用被开发来治疗唑疮(粉刺)的视黄醛膏。
甲状腺激素
从碘化的甲状腺球蛋白衍生而来，甲状腺激素的合成共分为3步:①聚碘②碘的活化③Tyr残基的碘化(一碘酪氨酸残基和二碘酪氨酸残基)及T4和T3的生成
分类
甲状腺素T4
三碘甲状原氨酸T3
功能
甲状腺激素是通过核内受体，增加编码关键的分解代谢酶基因表达，促进组织特别是肝和肌肉组织的产能代谢;加强线粒体中的氧化磷酸化，增加ATP的生成量，而ATP的增加又为核酸和蛋白质等的合成提供了能量;总的结果是促进机体的生长和发育。
功能异常疾病
甲状腺机能亢进:基础代谢率高，身体消瘦
甲状腺机能减退
小儿时期因甲状腺功能不全或因缺碘甲状腺激素合成受阻，则出现呆小症，体型小，智力低，如果尽早给以甲状腺激素可恢复正常
成人缺碘出现"黏液性水肿"
氧化氮(NO·)
一个相对稳定的自由基，在NO合酶催化的反应中从分子氧和精氨酸的胍基氮合成。
作用机制
NO扩散到并进入邻近的靶细胞→激活细胞溶胶的鸟苷酸环化酶GMP→催化第二信使cGMP的产生→cGMP依赖型蛋白激酶磷酸化关键蛋白质并改变其活性
实例:在心肌和血管壁平滑肌中收缩蛋白质的磷酸化使肌肉松弛，血管扩张。冠心病患者常因心肌缺氧收缩引起疼痛，舌下含服硝酸甘油片剂可以得到缓解，因为硝酸甘油能释放出NO
信号转导概述
信号转导( signal transduction):指细胞外的信号(包括机械、化学和电信号等)被放大并转化为细胞内的化学变化(细胞应答)的过程。信号转导是活细胞的一个普遍性质。一个信号转导途径的最终结果是几个专一的靶细胞蛋白质被磷酸化，磷酸化作用改变了这些蛋白质的活性，因而激活了细胞。
信号转导的共同特点
信号转导的专一性
专一性是通过信号和受体之间的精确分子互补实现的，这种互补性像酶-底物和抗体-抗原的相互作用一样，也是由弱力(非共价力:氢键键合、疏水相互作用、静电相互作用)介导的。多细胞生物还有额外水平的专一性，因为一个给定信号的受体或一个给定信号途径的胞内靶只有在某些类型的细胞中存在
信号转导的敏感性
概述
在三个方面可以说明信号转导的敏感性:①受体对信号分子有高度亲和力②受体-配体(信号分子)相互作用经常具有协同性③酶级联对信号具有放大作用
亲和力
受体(都属于蛋白质，可以是酶、酶的调节剂、离子通道或基因表达的调节物)与信号(配体)之间的亲和力可以用解离常数Kd来表示。受体-配体相互作用可通过Scatchard分析来定量，给出亲和力的量值和受体分子中结合部位的数目。利用受体-配体结合的Scatchard作图法，可以估算出一个给定制剂的解离常数和受体中的结合部位数目。Scatchard分析对最简单的情况是可靠的，但也像酶的Lineweaver-Buck作图，当受体是一种别构蛋白质，图就偏离线性
协同性
指配体浓度小的变化则引起受体活性的大变化，如氧和血红蛋白结合的协同性。
级联放大
酶级联是指一个跟信号受体结合的酶被连续激活的反应链，即酶催化酶的生化序列。由于酶在反应中可以多次使用，一个酶分子在一步反应中能催化多个底物发生转化，可产生级联放大( cascade amplification)。下游效应和原刺激强度是成正比例的。
信号转导分子的模块性(modularity)
相互作用的信号转导蛋白质具有模块性，允许一个细胞能组合和匹配一套信号转导分子，以创建具有不同功能和细胞定位的复合体。对级联中几个相互作用的酶具有亲和力的非酶促支架蛋白质使这些蛋白质聚集在一起，保证它们在特定细胞位置和特定时间内相互作用。
受体系统的脱敏作用
当一个信号连续出现时，受体系统则发生脱敏作用(desensitization)，也即受体的活化触发了反馈循环，阻断受体把它从细胞表面除去;当刺激降到某一阈值时，系统重新变得敏感。
转导系统的整合作用
整合(integration)是指系统接受多信号并产生适合细胞或生物体需要的统一应答能力。不同的信号途径在几个水平上可以相互转换，产生复杂的"对话"(信息交流)以维持细胞和生物体内的内稳态。
信号转导的基本过程和基本类型
各种信号转导系统，虽然触发器各不相同，但信号转导的基本过程对所有系统都是共同的:①一个信号跟受体发生相互作用②被活化了的受体跟细胞机器相互作用，产生第二信使或细胞蛋白质活性发生变化③靶细胞的代谢活动发生改变④转导过程结束
6种基本的受体类型
G蛋白偶联受体
该受体通过GTP-结合蛋白质即G蛋白，间接地激活产生胞内第二信使的酶。如肾上腺素的β-肾上腺能的受体系统
受体酪氨酸激酶
是质膜受体也是一种酶。当其中一个受体被胞外配体激活，它则催化细胞溶胶或质膜中多个蛋白质的磷酸化，如胰岛素和表皮生长因子受体(EGFR)
受体鸟苷酸环化酶
质膜受体，有一个酶促胞质侧结构域，这些受体在胞内的第二信使是环化鸟苷单磷酸cGMP，它激活细胞溶胶中的蛋白激酶，后者磷酸化细胞的蛋白质，并改变它们的活性
质膜门控离子通道
负责通道的开启和关闭，因此命名为门控，以应答化学配体的结合和跨膜电位的变化。这些通道是最简单的信号转导器。如乙酰胆碱离子通道
黏着受体
它们跟胞外基质(例如胶原蛋白)的大分子组分相互作用并给细胞骨架系统传达有关细胞迁移或与胞外基质黏着的指令。如整联蛋白(integrin)是质膜蛋白质，介导细胞跟细胞和细胞与胞外基质的黏着，在跨膜的两个方向运载信号。
核内受体
与专一配体(如雌激素)结合，改变专一基因的转录和翻译成细胞蛋白质的速率。
G蛋白偶联受体和第二信使
(一)G蛋白偶联受体和第二信使
G蛋白偶联受体(GPCR)是跟G蛋白家族的一个成员紧密结合的受体，G蛋白是指鸟嘌呤核苷酸结合蛋白质。经激活的受体刺激的G蛋白，把被结合的GDP换成GTP，然后从被占的受体上解离下来，结合到附近的效应酶上，并改变酶的活性。接着，活化的酶产生第二信使，作用于下游的靶(蛋白质)。β-肾上腺素能受体是所有GPCR的原型。
有三个基本要素确定信号 转导是通过GPCR进行的
有一个具有7个跨膜螺旋段的质膜受体
有一个往返在活性形式(与GTP结合的)和非活性形式(与GDP结合的)之间的G蛋白
质膜中有一个受激活的G蛋白调节的效应(物)酶或离子通道
第二信使( second messenger)
是胞外信使(第一信使)与质膜中受体结合而产生的胞内物质，起着从质膜到胞内生化机器的信息转导者作用。已知的第二信使有cAMP(激活cAMP依赖型激酶)、cGMP(激活cGMP依赖型蛋白激酶)、Ca2+(激活钙调蛋白和其他的钙结合蛋白质)、肌醇-1，4，5-三磷酸(IP3，促进从内质网中释放钙离子)和1，2-二酰基-sn-甘油(DAG，激活蛋白激酶C)等。
(二)β-肾上腺素能受体系统通过第二信使起作用
肾上腺素能受体根据它们的亲和力和对一组激动剂(agonist，指能够结合到一个受体并模仿其天然配体的效应的结构类似物)和拮抗剂( antagonist，指能够结合到该受体，但不触发正常的效应并因此阻断激动剂包括生物配体的效应的类似物)的应答不同，可分为4种类型:α1，α2，β1，β2。
β-肾上腺素能受体是一种膜内在蛋白质。所有GPCR中的G蛋白都是杂三聚体(α，β和γ3个不同亚基组成)，因此G蛋白也称三聚体G蛋白。Gs(刺激性G蛋白)起一个生物学"开关"作用:当Gs的核苷酸结合位点(在α亚基上)被GTP占据时，开关(Gs)被接通，能激活它的效应蛋白质(本例中是腺苷酸环化酶);此位点被GDP占据时Gs开关则被断开。在活性形式，Gs中的β，y亚基作为一个βy二聚体与α亚基解离，携带结合GTP的α亚基( Gsα)在膜平面上从受体移至附近的腺苷酸环化酶分子。Gsα通过共价连接的棕榈酰基被锚定在膜上。
腺苷酸环化酶是质膜的一个内在蛋白质，在胞质侧有它的活性部位。活性Gsα与腺苷酸环化酶结合促进环化酶催化从ATP合成cAMP的反应，升高细胞溶胶的[cAMP]→通过别构作用激活PKA(R2C2)→靶蛋白(包括糖原磷酸化酶b激酶)的Ser或Thr残基磷酸化→细胞反应。
Gsα的刺激作用是自我限制的;Gsα本身具有GTP酶的活性，能把结合的GTP转化为GDP(并释放出Pi)，而使Gsα失活与腺苷酸环化酶解离，使环化酶回到无活性状态。Gsα与βy二聚体的重新缔合，无活性的Gs又可用来跟结合有激素的受体相互作用。此时Gsα完成"开"和"关"一轮循环。16年真题G蛋白定义和特点
(三)终止β-肾上腺素能应答的几种机制
第一种机制:当血液中的肾上腺素浓度降低到低于受体的Kd时，激素就从受体上解离下来，受体重新采取无活性的构象，这种构象不能再激活Gs
第二种机制:结合在Gα亚基上的GTP被G蛋白固有的GTP酶活性催化水解，Gα回到与Gβy亚基缔合的构象——不能与腺苷酸环化酶相互作用，终止cAMP的产生
第三种机制:除去第二信使，如cAMP被环核苷酸磷酸二酯酶水解为5'-AMP。
最后，磷蛋白磷酸酶水解磷酸化了的Ser、Thr或Tyr残基，释放无机磷Pi。以上三种机制在信号刺激结束后发挥作用。
(四)β-肾上腺素能受体由于磷酸化和与β-抑制蛋白缔合而脱敏
当信号继续存在时，系统可通过脱敏作用降低或停止应答。β-(视紫红质)抑制蛋白与受体结合阻止了受体和G蛋白之间进一步相互作用。通过募集网格蛋白和AP-2复合体到细胞膜，启动胞吞作用形成内吞小泡使受体去磷酸化，并返回质膜，完成循环，重新使系统对肾上腺素敏感。
(五)cAMP是多种调节分子的第二信使
胰高血糖素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、肾上腺素(β-肾上腺素能的)、甲状旁腺激素肽、前列腺素E1，E2、生长素释放抑制因子导致抑制性G蛋白的活化Gi、促甲状腺激素TSH
一个胞外信号对不同组织或细胞类型可以有极其不同的效应，这取决于3个因素:①组织中受体的类型②与受体偶联的G蛋白的类型(Gs，Gi)③细胞中那套PKA激酶
衔接(器)蛋白质(adaptor protein)是一类非催化性蛋白质能把一些担当合作者角色的其他蛋白质分子结合在一起，导致如此众多的信号能够被单一的第二信使(cAMP)所介导。
荧光探针可用于信号转导的研究，揭示亚细胞的定位;荧光共振转移技术可以研究两个蛋白质的结合状态变化
(六)二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+也是第二信使
激素与受体结合→Gq激活→激活PIP2专一的PLC→两个第二信使:IP3和DAG。IP3是一种水溶性物质，可从质膜扩散到内质网→开启IP3-Ca2+离子通道→升高细胞溶胶中Ca2+浓度→Ca2+和DAG协同作用→激活PKC→磷酸化下游靶蛋白→影响神经元和免疫的功能以及细胞分裂等的调节
(七)钙是时空上定位的第二信使
Ca2+可作为第二信使触发胞内的应答，如应答神经元和内分泌细胞的胞吐、糖原代谢、肌肉收缩、神经递质释放和阿米巴运动时的细胞骨架重排等的原因是因为:①细胞内Ca2+浓度可以大幅度地发生变化②Ca2+能够与蛋白质上的多个负电荷(主要来自Asp和Glu残基侧链的羧基)很好地结合，从而促使蛋白质构象的改变。
细胞溶胶Ca2+浓度之所以能保持在很低水平是由于ER、线粒体和质膜上的Ca2+泵作用以及胞内含有丰富的可溶性磷酸盐，Ca2+极易形成不溶性的磷酸钙。激素、神经和其他的激素或是引起通过质膜上专一的Ga2+通道从胞外流入Ca2+，或是引起被隔离在ER或线粒体中的Ca2+释放，任一种情况都可以在瞬间使细胞溶胶的Ca2+浓度骤然升高，触发细胞应答。
Ca2+ 结合蛋白质家族有一个特征性的Ca2+结合结构，称为E-F手模体或E-F手结构，Ca2+的结合部位就在此结构的口袋中。E-F手结构由两段短的α螺旋(E段和F段)和中央β折叠环构成，Ca2+就窝藏在此环内。
Ca2+触发需要ATP的肌肉收缩，同时也促进糖原降解，为ATP合成提供燃料。
在Ca2+和cAMP的信号转导系统之间存在着明显的"交谈"(通讯)。在某些组织中产生cAMP的酶(腺苷酸环化酶)和降解cAMP的酶(磷酸二酯酶)都受Ca2+的刺激，因此，Ca2+浓度的时空改变可以产生cAMP浓度的短暂而局部的变化。衔接器蛋白、[Ca2+]、[cAMP]的时空梯度结合，允许一个细胞用时空固定的、有细小差异的代谢变化来对一个或几个信号作出应答。
受体酪氨酸激酶
概述
受体酪氨酸激酶(RTK)是质膜受体的一个大家族，含固有的蛋白激酶活性。RTK在质膜的胞外一面有一个配体结合结构域，在质膜的胞质一面的结构域具有蛋白激酶活性，磷酸化专一的靶蛋白——一种酪氨酸激酶——中的Tyr残基;两者之间经单个的跨膜螺旋段相连。胰岛素和表皮生长因子是RTK类的原型。
(一)刺激胰岛素受体启动蛋白质磷酸化反应的级联
胰岛素与胰岛素受体(INSR，有两个从质膜外表面伸出的α亚基——含有胰岛素结合结构域和两个羧基端伸进细胞溶胶的β亚基——含有蛋白激酶活性，能把ATP的磷酰基转移到专一靶蛋白质中的Tyr残基的羟基上，组成，是αβ单位即原体的一个二聚体)结合→受体的两个β亚基间羧基端三个关键性Tyr残基磷酸化，即受体自磷酸化→受体活性部位被打开→胰岛素受体磷酸化IRS-1上的Tyr残基→IRS-1一个的磷酸化Tyr残基与衔接蛋白质Grb2的SH2结构域结合→Grb2再通过其第二个蛋白质结合结构域SH3与Sos的富含脯氨酸区结合→把Sos募集到正在增长的受体复合体上，Sos起着鸟苷酸交换因子GEF的作用→催化GTP取代结合在Ras(小G蛋白家族的原型，作用和三聚体G蛋白一样，但作为一个单体起作用)上的GDP→活化蛋白激酶Raf-1(MAPKKK的一种)→MEK(MAPKK，使底物中Ser和Tyr残基都被磷酸化)→ERK(MAPK)→ERK进入核内并磷酸化转录因子，介导胰岛素的某些生物学效应;其中某些转录因子调节某些基因编码细胞分裂所必需的蛋白质，因此胰岛素也起着生长因子的作用
MAPK级联介导由各种生长因子如血小板-衍生生长因子(PDGF)和表皮生长因子(EGF)启动的信号转导。
(二)膜磷脂PIP3在胰岛素信号转导的分支点起作用
胰岛素→胰岛素受体→磷酸化IRS-1→PI3K通过SH2结构域跟IRS-1结合被活化→使膜脂磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)转化为PIP3→PKB与PIP3结合→PKB被蛋白激酶PDK1磷酸化并激活 ①→糖原合酶激酶3(GSK3)失活→糖原合酶(GS)保留活性→加速糖原合成的速率 ②→触网格蛋白辅助的葡萄糖转运蛋白(GLUT4)从内泡到质膜的运动→促进葡萄糖从血中的吸收
PIP3专一的磷酸酶(如人体中PTEN基因编码的)除去PIP3第三位上的磷酸基，产生PIP2→信号转导链被中断→PI3K-PKB途径活动被终止
EGF和PDGF的受体在结构和序列方面都跟INSR相似，都有磷酸化IRS-1的Tyr激酶活性。这些受体中许多是在结合配体后二聚化的，但INSR是一个例外，因为它在跟胰岛素结合前已是一个(αβ)2二聚体。衔接蛋白质(如Grb2)与pi-Tyr残基的结合是促进由RTK启动的蛋白质-蛋白质相互作用的一种常见机制。
胰岛素通过Grb2-Sos-MAPK途径影响基因表达，并通过PI3K-PKB途径影响糖原代谢和葡萄糖转运。一个活化的受体可以激活几个IRS-1分子激活几种含SH2结构域的蛋白质的任一种，再加上几个关系密切的IRS蛋白质(IRS-2,IRS-3)，每个都具有自己特有的组织分布和功能，进一步丰富了由RTK引发的途径中信号转导的可能性。
(三)JAK-STAT信号转导也涉及酪氨酸激酶活性 15年真题(生长激素的作用方式)
除本身具固有蛋白激酶活性的Tyr受体，还存在不具固有蛋白激酶活性的受体，但它们被配体占据时能结合细胞溶胶中的Tyr激酶。(促)红细胞生成素(EPO)调节哺乳动物中红细胞形成的途径是一个典型的例子。 EPO与质膜受体结合→受体二聚化→二聚体结合并激活可溶性的蛋白激酶JAK(受体和Src也可结合作用，是另一个可溶性蛋白激酶，是第一个发现具有特有的磷酸化酪氨酸残基结合结构域的第一个蛋白质，随后这一结构域被命名为Src同源结构域即SH2结构域) (①→与Grb2作用触发MAPK级联→专一基因表达的改变) ②→磷酸化EPO受体胞质侧结构域中的几个Tyr残基→STAT(一个转录因子家族统称)→通过SH2结构域与EPO受体结合→有利于STAT在应答EPO时被JAK磷酸化→STAT形成二聚体→暴露核定位序列NLS→导向二聚体转运到核内→诱导对红细胞成熟必需的专一基因表达(转录)
(四)信号转导系统之间的通讯是普遍而复杂的
信号转导系统之间有着广泛的通讯联系。如胰岛素和肾上腺素的代谢效应在许多组织中是相反的。
受体鸟苷酸环化酶、cGMP和蛋白激酶G
鸟苷酸环化酶
是一类受体酶，当被激活时，催化GTP转变为第二信使cGMP(鸟苷酸3，5-环单磷酸)
衬在肠道内的表皮细胞质膜上的同类受体鸟苷酸环化酶是被一种多肽鸟苷素激活的，鸟苷素调节小肠的Cl-分泌。大肠杆菌和革兰氏阴性细菌产生的内毒素也可以结合到这类受体上，使cGMP浓度升高，增加Cl-分泌，减少肠皮层对水的重吸收引起腹泻。
一种显著不同的鸟苷酸环化酶类型是一个具有紧密缔合的血红素基的细胞溶胶蛋白质，是由氧化氮(NO)激活的酶。NO在Ca2+-依赖型NO合酶的催化下由精氨酸产生，存在于许多哺乳动物的组织中，从产生它的细胞扩散到附近的细胞。NO是非极性分子，无需载体就能穿过质膜。在靶细胞中它与鸟苷酸环化酶的血红素结合，并促进cGMP的产生。在心脏，cGMP依赖型蛋白激酶通过刺激从细胞溶胶中除去Ca2+的离子泵降低收缩力。NO诱导的心肌舒张和用于缓解心绞痛的硝酸甘油和其他硝基血管舒张剂引起的应答是一样的。心绞痛是由于冠状动脉阻塞而引起的。氧化氮不稳定，它的作用时间短暂;在它形成的几秒钟内，则发生氧化，生成硝酸盐和亚硝酸盐。硝基血管舒张剂能产生持久的心肌舒张是因为它们的降解超过数小时，产生稳定的NO流。
cGMP
cGMP(能被专一的磷酸二酯酶(cGMP PDE)转变成无活性的5'-GMP)→激活cGMP依赖型蛋白激酶(PKG)→磷酸化靶蛋白中的Ser和Thr残基。
cGMP在不同的组织中运载不同的信息。在肾和肠中触发离子转运和水滞留方面的变化;在心肌(平滑肌类型)，给出舒张信号;在大脑可涉及发育期和成年期两者的脑功能。
心脏血容量增加而伸展→心房内细胞释放心房肽(ANF，心房钠泵因子) ①→ANF随血流运到肾→激活集合管细胞中的鸟苷酸环化酶→cGMP浓度升高→触发由渗透压变化驱动的Na+的因而也使水的肾排泄增加→水的丢失减少了血容量→抵消原先导致ANF分泌的刺激 ②→ANF随血流运到血管平滑肌→与鸟苷酸环化酶作用→引起血管舒张，增加血流，降低血压
门控离子通道
(一)离子通道是可兴奋细胞的基础
可兴奋细胞可以检测出外部的信号，把它转变为电信号(膜电位的变化)并传递下去。离子通道在应答各种刺激时作为无机离子如Na+、K+、Ca2+和Cl-的跨膜移动提供调节途径的信号转导器，决定感觉细胞、神经元和肌细胞的兴奋性。
Na+-K+ ATP酶是生电的，由于每运进2个K+就要从细胞内运出3个Na+，引起跨质膜的电荷不平衡，造成内侧相对于外侧是负的，即内负外正，这样的膜被称为极化膜。离子通道一般只允许阴离子或阳离子通过，但不允许两者都能通过，经过一个通道的离子流动会引起膜两侧的电荷重分布，改变Vm(静息电位，为负值)。荷正电的离子如Na+的流入或荷负电的离子如Cl-的流出会引起膜的去极化，Vm趋近于0。相反，K+的流出引起膜的超极化，Vm变得更负。跨极化膜的自发离子流动的方向是由该离子的跨膜电化学势决定的。电化学势可分为膜两侧的离子浓度差(C)差和一般用毫伏表示的电位差。Na+或Ca2+通道的打开将造成Na+或Ca2+的自发向内流动(和去极化)而K+通道打开，将引起K+的自发向外流动(和超极化)。胞内Ca2+浓度一般很低。在给定时间内一个细胞的膜电位是在该时刻打开的离子通道类型和数目的结果。所以处于静息状态的大多数细胞打开的K+通道比打开的Na+、Cl-或Ca2+通道多。
离子通道精确按时打开和关闭以及造成的膜电位短暂变化是神经系统得以刺激骨骼肌收缩、心脏搏动或分泌细胞释放产物的电信号转导的基础。而且许多激素也是通过改变它们的靶细胞膜电位产生效应的。这些机制不限于动物，离子通道在细菌、原生生物和植物对环境信号的应答中也起重要作用。
(二)电压-门控离子通道产生神经元的动作电位
胞体通过轴突传播电脉冲(动作电位)，电信号触发突触释放神经递质分子，把信号传送到通路中的下一个细胞。
电压门控离子通道类型
电压门控Na+通道:当膜处于静息电位时通道关闭;在应答乙酰胆碱(或某些其他神经递质)膜发生局部去极化时，通道短暂打开
电压门控K+通道:Na+流入轴突造成的去极化马上有由K+通道打开使K+流出引起复极化与之抗衡。
电压门控Ca2+通道:当Na+和K+通道活动引起的去极化和复极化的波到达时，Ca2+通道立即打开，允许Ca2+从胞外空隙进入细胞，引起胞内Ca2+浓度升高触发神经递质乙酰胆碱通过胞吐方式释放到突触间隙——乙酰胆碱把信号传递给下一个神经元，激发动作电位;或传递给一个肌细胞，引起收缩。
门控离子通道转导信号的两种方式
通过改变一种离子(如Ca2+)的胞质浓度，这里作为胞内第二信使
通过改变Vm，并影响对Vm敏感的其他膜蛋白。
(三)乙酰胆碱受体是配体门控离子通道
烟碱样乙酰胆碱受体介导来自某些类型的突触和神经肌肉接头(运动神经元和肌纤维之间)的电激发神经元的信号的转导，触发肌肉收缩。烟碱样乙酰胆碱受体由5个同源亚基(α2βyδ)组成，每个α亚基含有一个乙酰胆碱的结合位点。
突触前神经元或运动神经元释放的乙酰胆碱扩散几微米到达突触后神经元或肌细胞，在这里跟乙酰胆碱受体的每个α亚基上的位点结合，迫使受体构象发生变化，所有M2螺旋发生轻微扭转，把5个leu残基大侧链旋离到旁边，代之以小的极性残基，引起离子通道打开。引起的阳离子向内移动，使质膜去极化，在肌纤维中触发肌肉收缩。乙酰胆碱受体允许Na+、Ca2+、K+顺利通过，但其他阳离子和所有阴离子都不能通过。乙酰胆碱信号是短暂的，这是电信号传导的基本特征。
(四)神经元有应答不同神经递质的受体通道
离子通道的分类
促(亲)离子型受体:本身是离子通道，如乙酰胆碱、甘氨酸(触发Cl-专一的通道打开)、谷氨酸的受体通道，由胞外配体门控
促(亲)代谢型受体:产生第二信使(cAMP，cGMP，IP3，Ca2+和ATP)的受体，参与视觉、嗅觉和味觉的感觉转导
(五)毒素靶向离子通道
对离子通道具有高亲和力的毒素来说，只要少数分子从胞外作用就能对全身的神经信号转导产生十分显著的效应
通过核内受体的信号转导机制
类视黄醛、视黄酸(类视黄酸)和甲状腺激素等可通过核内改变基因表达
固醇类激素(如雌激素、孕酮和皮质酮)是疏水的，难溶于血，由血清结合蛋白质转运到靶组织的激素，以扩散方式通过质膜并与核内专一的受体蛋白质结合。→激素的结合改变了受体的构象，受体与另一激素-受体复合物形成同二聚体或异二聚体，并与DNA中的专一调节区，此区域称为激素应答元件(HRE)，位于专一基因附近。→受体吸引辅激活蛋白或辅抑制蛋白并与它们一起调节该邻近基因的表达，增加或降低mRNA形成的速率→激素调节的基因产物水平升高产生对激素的细胞应答。11真题
三苯氧胺用于治疗乳腺癌，因为三苯氧胺可以和雌激素竞争与雌激素受体的结合，但对基因表达的影响很小或没有，因此在外科手术后或化疗期间服用三苯氧胺对激素依赖性乳腺癌来说可以减慢或停止残留癌细胞的生长。米菲丝酮是类固醇类似物，阻断受精卵植入子宫，起避孕药的作用。
类固醇的某些作用可以发生的很快，如雌激素介导的血管舒张是通过类固醇受体诱导细胞内cAMP浓度降低起作用的。