免疫系统概述

免疫系统概述 免疫细胞 免疫分子 免疫器官思维导图，免疫系统是生物体体内一系列的生物学结构和过程 所组成的疾病防御系统。

临床检验免疫学

• 绪论
  • 简介
    • 免疫与免疫学
      • 免疫
        • 概念
          • 是由人类或动物在生物进化过程中形成的识别“自我”和“非我”能力，并通过这一功能达到清除“非我”，保护“自我”，维护“自我”免疫稳态。
        • 功能
          • 1 、免疫防御(IMMUNE DEFENSE): 防止病原体入侵和清除入侵的病原体及其产物。
          • 2 、免疫监视(IMMUNE SURVEILLANCE): 发现和清除机体出现的“非己”成分。
          • 3 、免疫自稳(IMMUNE HOMEOSTASIS): 通过自身免疫耐受(IMMUNE TOLERANCE) 和免疫调节(IMMUNE REGULATORY) 维持免疫系统内环境的稳定。
      • 免疫学
        • 是研究人体免疫系统的结构和功能的科学，探讨免疫功能异常所致疾病及其发生机制，为这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论基础和技术方法。
  • 发展简史
    • 免疫发展阶段
      • 一、免疫发展阶段
        • 1 、人痘苗接种
        • 2 、牛豆苗接种
      • 二、实验免疫学
        • （1 ）实验免疫学的兴起: 显微镜的发明
        • （2 ）细胞免疫和体液免疫学派的形成
      • 三、科学免疫学——免疫学理论
        • 抗原识别受体多样性(diversity) 的产生:1978 年Tonegawa 应用基因重排技术，发现了免疫球蛋白编码基因的重排;1984 年M. Davis 及T. Mak 证明了TCR 重排
        • 免疫遗传学和MHC 发现
        • 细胞因子及其受体
        • 信号转导途径的发现
        • 固有免疫识别理论
• 免疫器官和组织
  • 中枢免疫器官
    • 是人和哺乳动物免疫细胞产生、分化和成熟的场所
    • 骨髓(B 细胞发育场所)
      • 组成
        • 结构
          • 红骨髓
          • 黄骨髓
        • 骨髓造血微环境
          • 细胞外基质
          • 骨髓基质细胞
          • 多种细胞因子
      • 功能
        • 1. 各类造血细胞和免疫细胞发育分化的场所。
        • 2.B 细胞、NK 细胞分化发育场所。
        • 3. 体液免疫应答的场所。
    • 胸腺(T 细胞发育场所)
      • 组成
        • 结构
          • 皮质:上皮性网状支架，发育早期胸腺细胞为主
          • 髓质:上皮性网状为主，少量胸腺细胞
        • 胸腺微环境
          • 分泌细胞因子和胸腺肽类分子
          • 细胞-细胞问相互作用
          • 细胞外基质
        • 血-胸屏障:皮质毛细血管及其周围具有屏障作用
      • 功能
        • T 细胞分化、发育、咸熟的场所
          • 胸腺的主要功能是诱导T 细分化发育, 从骨髓迁人胸腺的pro 一T 细胞在胸腺微环境诱导下, 经过早期发育、阳性选择、阴性选择3 个阶段，分化发育为具有免疫活性的成熟T 细胞，并获得自身免疫耐受和主要组织相容性复合体( MHC) 限制性抗原识别能力。 阳性选择: 形成具有MHC 限制性识别能力 阴性选择: 形成对自身抗原的耐受
        • 免疫调节作用
        • 自身耐受的建立与维持
      • 年龄变化
        • 新生儿胸腺相对较大，至青春期达30- 40 克，此后胸腺开始萎缩。
    • 法氏囊(B 细胞发育场所)
      • 禽类特有的淋巴器官，位于禽类泄殖腔背侧后上方
  • 外周免疫器官和组织:
    • 主要提供游离淋巴细胞居留的场所以及免疫应答和免疫功能发挥的场所。
    • 淋巴结(lymphnodes)
      • 生发中心
        • 初级淋巴小结(primary follicle)
        • 次级淋巴小结(secondary follicle)= 生发中心(germinal center)
      • 其他功能
        • 滤过作用
        • 参与淋巴细胞再循环(HEV)
    • 脾脏(spleen)
      • 结构
        • 白髓(white pulp)
          • 动脉周围淋巴鞘(periarterial lymphatic sheath ，PALS) ，围绕在动脉周围的弥散淋巴组织，主要由T 细胞组成，相当于副皮质区
          • 淋巴小结，主要由B 细胞组成，可发展成生发中心，常出现于PALS 的一侧
        • 红髓(red pulp): 占脾实质的2/3 ，分布于小梁周围及白髓之间
          • 脾索
          • 脾血窦功能: 滤血、免疫细胞居留场所、免疫应答发生场所、造血、储血
      • 其他功能
        • 造血、储血
        • 滤血
    • 粘膜相关淋巴组织(MALT):
      • 呼吸道、肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织
      • 组成
        • 扁桃体
        • 小肠派氏集合淋巴结
        • 阑尾
      • 黏膜淋巴细胞的再循环
        • 黏附分子的表达
        • 迁移
      • 功能
        • 参与黏膜局部免疫应答
        • 产生SIgA
        • 参与口服抗原介导的免疫耐受
  • 淋巴细胞归巢和再循环
    • 淋巴细胞归巢: 是指血液中淋巴细胞选择性趋向迁移并定居于外周免疫器官的特定区域或特定组织的过程。
    • 淋巴细胞再循环
      • 定义: 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程
    • 意义
      • 使淋巴细胞合理性分布
      • 增加抗原与APC 接触的机会
      • 补充新的淋巴细胞
      • 免疫器官、组织形成统一整体
• 免疫细胞
  • 淋巴细胞
    • T细胞
      • 胸腺依赖性造血干细胞
      • 表面分子
        • T细胞受体（TCR）
          • 成熟T细胞均表达
          • 与CD3结合 转到活化第一信号
          • 分为TCRI型和TCRII型（CD4CD8)
        • 簇分化抗原（CD)
          • CD4+活化后分化为Th细胞
          • CD8+活化后分化为细胞毒性T细胞（CTL)
    • B细胞
      • 骨髓依赖性造血干细胞
      • 功能
        • 产生抗体
        • 提成抗原
        • 分泌细胞因子参与免疫调节
    • NK细胞
      • 来源于骨髓造血干细胞
      • 功能
        • 非特异直接杀伤感染靶细胞
        • 免疫监视和早期抗感染中发挥重要作用’
  • 免疫辅助细胞
    • 单核-巨噬细胞系统（MPS）
      • 表达MHCII类分子
      • 吞噬作用
    • 树突状细胞（DC)、APC
      • 未成熟DC有较强的迁移能力
      • 成熟DC有效激活初始T细胞
    • 炎性细胞
      • 中性、嗜酸、嗜碱、肥大
      • 在炎症和天然免疫中发挥作用
• 免疫分子
  • 免疫球蛋白
    • B细胞经刺激后增殖分化为浆细胞所产生的一种蛋白质
    • 结构
      • 重链和轻链
        • 根据重链抗原特异性不同分为5类 IgG.lgM.IgD.IgA.IgE
        • 根据铰链区氨基酸和重链C区氨基酸组成 及二硫键数目 区分亚类
        • 轻链分子量约为重链的1/2,有两种型 k；λ 2；1
      • 可变区和恒定区
        • 可变区: VH, VL; VH和VL各有三个高变区(互补决定区) ;这6个CDR共同组成Ab的抗原结合部位，决定了抗原的特异性
        • 恒定区：CH, CL；IgA,lgG,gD重键C区有三个结构域；IgM,IgE重链C区有四个结构域；与多种细胞表面的FCR结合，免疫调理。1型超敏反应、ADCC作用
      • 铰链区
        • CHI与CH2功能区之间，lgG,IgAJgD有，lgM,gE无
      • 结构域(功能区)
        • “贝塔桶状”结构
    • 水解片段
      • 木瓜蛋白酶水解片段
        • 水解成两个Fab片段和一个Fc片段:作用于铰链区连接两条重链的近N端
      • 胃蛋白酶水解片段
        • 水解成一个大片段F(ab'2和一些小片段pFc'
    • 各类抗体特性与功能
      • IgG
        • 血清和细胞中含量最多的，是再次免疫应答的主要抗体，“主力部队”
      • IgM
        • 5价
        • 激活补体、发育过程中最早合成的抗体(胚胎晚期即可形成)、初次免疫应答中最早出现，未成熟B细胞的标志，“先头部队”
      • IgA
        • sIgA4价
        • 参与黏膜局部免疫，通过与相应病原微生物结合，阻止病原体粘附，称作“边防军"
      • IgD
        • 含量仅占血清免疫球蛋白的0.3%，是B细胞发育成熟的标志，可称作宣传部队”
      • IgE
        • 含量最少的Ig，血清浓度约为30微克每毫升，引起速发型变态反应、参与机体抗寄生虫免疫
  • 补体
    • 理化特性
      • 均为糖蛋白 大多为β蛋白 C3含量最高
      • 56℃ 30min灭活 -20℃冷冻干燥保存
    • 组成与生物学特性
      • 组成
        • 补体固有成分，补体调节蛋白，补体受体
      • 合成
        • 肝细胞（血液中），巨噬细胞（组织中）
      • 生物学意义
        • 细胞毒作用，调理作用，炎症介质作用，清除免疫复合物
        • 形成MAC 发挥溶解细胞、细菌、病毒作用
        • 调理作用-促进吞噬细胞吞噬
        • 免疫黏附作用-免疫复合物清除
        • 炎症介质-C5a C3a C4a
    • 补体系统的激活
      • 经典途径
        • 主要激活物：免疫复合物，C3转化酶：C4b2a，C5转化酶：C4b2a3b
        • 发生在再次感染或感染后期（恢复期）
      • 旁路途径
        • 主要激活物：N氨基半乳糖或甘露糖，C3转化酶：C4b2a，C5转化酶：C4b2a3b
        • 发生在初次感染或感染早期
      • MBL(凝集素)途径
        • 主要激活物：细菌真菌或病毒感染的细胞等，C3转化酶：C3bBb，C5转化酶：C3bBb3b
        • 发生在初次感染或感染早期
  • 细胞因子
    • 由细胞分泌具有生物活性的多为低分子量蛋白或糖蛋白的物质
    • 共同特点
      • 基本特征
        • 配体-受体模式
        • 自限性，可诱导产生
        • 半衰期短
        • 效应范围小，近距离发挥作用
      • 作用方式
        • 自分泌(主要)
        • 旁分泌(主要)
        • 内分泌
      • 功能特点
        • 多效性，重叠性，协同性，拮抗性，网络性
    • 分类（了解）
      • 白细胞介素 IL
        • 由白细胞产生，并在白细胞间发挥调节作用
          • IL-1~IL-38
      • 集落刺激因子 CSF
        • 刺激多能造血 干/祖 细胞分化、增殖
          • SCF、GM-SCF、M-SCF、G-SCF、EPO、TPO
      • 干扰素 IFN
        • 抗病毒、抗肿瘤、抗细胞增殖、免疫调节
          • IFN-α、 IFN-β、IFN-γ，IFN-λ
            • 
      • 肿瘤坏死因子 TNF
        • 调解免疫应答、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡
          • TNF-a、TNF-β （淋巴毒素LT）及其余的30多种
      • 生长因子 GF
        • 泛指可以一类可以促进细胞生长与分化
          • TGF-β，VEGF，EGF，NGF，FGF、PDGF等
            • 
      • 趋化因子
        • 具有趋化（迁移）功能
          • 根据靠近N端的半胱氨酸的个数机排列分为C、CC、CXC、CX3C四个亚家族。
    • 免疫学功能
      • 调控免疫细胞的分化发育和功能
      • 调控机体免疫应答
        • 抗感染
          • 抗菌免疫
          • 抗病毒免疫
        • 抗肿瘤
        • 诱导细胞调亡
        • 负向免疫调节
    • 细胞因子受体
      • 分类（结构）
        • 
        • 1. Ⅰ型细胞因子受体家族（血细胞生成素受体家族）
        • 2. Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）
        • 3. 肿瘤坏死因子受体家族
        • 4. 免疫球蛋白超家族受体（IL-1R家族）
        • 5. IL-17受体家族
        • 6. 趋化因子受体家族（7次跨膜受体家族）
      • 均为跨膜蛋白
  • 白细胞分化抗原（LDA）
    • 血细胞分化阶段中表面出现的标记分子
  • 黏附分子CAM
    • 免疫球蛋白超家族 lgSF
      • 抗原识别，免疫细胞互做，信号转导
        • ICAM-1 ( CD54 ) -CD18、MHCⅡ-TCR，CD4
    • 整合素家族
      • 细胞与胞外基质黏附，免疫，炎症
        • β1~β8
    • 选择素家族
      • 白细胞与内皮细胞黏附，参与炎症
        • L-选择素CD64L （白细胞表面）、P-选择素CD64P （血小板）、 E-选择素CD64E （内皮细胞）
    • 钙黏蛋白家族
      • 胚胎发育中的细胞功能，成体组织器官构成
        • 经典钙粘蛋白(E, N, P)和原钙粘蛋白亚家族
    • 黏附分子功能
      • 1. 参与免疫细胞之间的相互作用和活化
        • 第二信号-共刺激分子
      • 2. 参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附
        • E-选择素 、ICAM-1、LFA-1（整合素）
      • 3. 参与淋巴细胞归巢与再循环
        • 整合素、免疫球蛋白超家族
      • 4. 参与细胞的发育、分化、附着和移动
        • 钙黏蛋白家族
      • 5. 参与多种疾病的发生
• 免疫应答
  • 概念
    • 免疫系统识别和清除抗原的整个过程。
  • 分类
    • 固有免疫
      • 概念：先天性免疫, 非特异性免疫(nonspecific immune ）
      • 组织屏障
        • 皮肤黏膜及其附属成分的屏障
          • 物理屏障
            • 皮肤-机械屏障
          • 化学屏障
            • 皮肤黏膜分泌物---抑/抗菌物质
            • 胃酸
            • 唾液、泪液中的溶菌酶
          • 微生物屏障
            • 正常菌群与病原体的竞争
              • 正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质、分泌杀/抑菌物质等方式抗御病原体的感染
            • 分泌杀菌、抑菌物质
        • 体内屏障
          • 血脑屏障（软脑膜、脉络丛毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞）
          • 子宫内膜基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成）
      • 固有免疫分子
        • 补体系统
          • C5b678n9形成攻膜复合物MAC，溶解破坏靶细胞
          • 补体裂解片段的作用
            • 促炎作用（过敏毒素：C3a C4a C5a）
            • 调理吞噬作用（C3b C4b iC3b）
            • 趋化作用（C5a）
        • 细胞因子
          • 抗病毒、抗肿瘤
            • IFN å/ß
              • 介导产生抗病毒蛋白
            • IFN-y IL-12 GM-CSF
              • 活化巨噬细胞、NK细胞杀伤病毒/肿瘤感染的靶细胞
          • 免疫调节
            • IFN-y：Th0-->Th1
            • IL-4：Th0-->Th2
          • 介导炎症反应（促炎/抗炎因子相互作用）
            • 促炎因子
              • IL-1 IL-6 TNF å/ß
            • 抗炎因子
              • TGF-ß IL-10
        • 抗菌肽及酶类物质
          • 抗菌肽
            • 是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌、某些真菌、病毒和原虫的【小分子碱性多肽】
            • å-防御素
          • 溶菌酶
            • 溶酶体分泌的不耐热的碱性蛋白质，溶解革兰阳性菌细胞壁肽聚糖
          • 乙型溶素
            • ß-lysin 是血浆中一种对热较稳定的碱性多肽，对革兰阳性菌细胞膜产生非酶性破坏效应
      • 固有免疫细胞
        • 固有免疫细胞介导的免疫过程相关物质
          • 模式识别受体PRR
            • pattern recognition receptor：PRR 是广泛存在于固有细胞表面、胞内器室膜上、胞浆、血浆中的一类 能够识别【外来病原体及其产物】或【宿主畸变和衰老凋亡细胞】某些共有特定模式分子结构的受体
            • 胞膜型、内体膜型、胞浆型、分泌型
          • 病原相关模式分子PAMP
            • pathogen associated molecular pattern：PAMP 是指某些病原体或其产物所【共有的】【高度保守的】，且对病原体【生存】和【致病性】不可或缺的特定分子结构
            • 模式识别受体结合的配体分子
        • 分类
          • 经典固有免疫细胞
            • 单核细胞
            • 巨噬细胞
              • 分类
                • 定居
                  • 肝脏-枯否细胞；CNS-小胶质细胞；骨组织-破骨细胞
                • 游走
                  • 广泛分布于结缔组织
                  • 强变形运动
                  • 识别吞噬、杀伤清除病原体
                  • 抗原提呈细胞
                    • 摄取、加工提呈抗原 启动适应性免疫应答
              • 表面受体 / 分子
                • 模式识别受体
                  • 甘露糖受体、清道夫受体
                    • 细菌或真菌表面甘露糖/岩藻糖残基和对细菌脂多糖/脂磷壁酸或凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸的识别结合
                  • Toll样受体
                    • G+肽聚糖/脂磷壁酸、细菌或支原体的脂蛋白/脂肽、真菌酵母多糖和细菌脂多糖的识别结合
                • 调理性受体
                  • IgG Fc受体（FcyR）
                  • 补体受体（C3bR / C4bR）
                • 趋化、活化相关【细胞因子受体】
                  • CCR1 CCR5 IFN-y GM-CSF
                • 抗原提呈、共刺激信号分子
                  • MHC II
                  • B7（CD80/86）
                  • CD40
                • 特征性标志物CD14
              • 主要生物学功能
                • 清除病原体途径
                  • 氧依赖途径
                    • 通过吞噬细胞产生的ROI及NO杀伤病原体
                  • 氧非依赖途径
                    • 酸性环境
                      • 乳酸累积对病原体的抑杀作用
                    • 溶菌酶、α-防御素
                • 吞噬作用
                  • 迁移和募集
                    • IL-8、炎性细胞因子（IFN-y）、补体片段（C5a）
                  • 识别
                    • PRR、调理性受体
                  • 吞噬
                • 消化和清除
                  • 消化降解
                    • 大部分：通过【胞吐作用】排出体外
                    • 部分：被加工处理为抗原肽【提呈】给T细胞
                • 加工和提呈抗原
                • 参与和促进炎症反应
                  • CCL3\CCL4(趋化因子）IFN-y/GM-CSF募集并且活化巨噬细胞，活化的巨噬细胞分泌促炎因子IL-6/IL-1/TNF-α
                • 免疫调节作用
                  • 巨噬细胞分泌IL-12①促进Th0-Th1②诱导NK活化
                  • 2型巨噬细胞分泌IL-10①MHC分子和CD80/86分子表达下调②抑制NK细胞活化
            • 树突状细胞
            • 粒细胞和肥大细胞
              • 粒细胞：参与炎症反应、抗寄生虫感染（嗜酸性粒细胞）、过敏反应（嗜碱性粒细胞表面有高亲和力IgE Fc受体Ⅰ，可与IgE结合而致敏）
              • 肥大细胞：参与过敏性炎症反应（过敏毒素C3aC5a，趋化因子受体CCR3，高亲和力IgE Fc受体Ⅰ）
          • 固有淋巴样细胞
            • 不表达抗原受体，活化不依赖对抗原的识别 表达一系列与其活化或抑制相关的受体，可被感染部位组织细胞产生的某些细胞因子或被某些病毒感染/肿瘤靶细胞表面相关配体激活
            • NK细胞
          • 固有淋巴细胞
            • NKT
            • yδT细胞
            • B1
    • 适应性免疫
      • 概念：获得性免疫, 特异性免疫(specific immune)
      • 分类
        • 体液免疫(humoral immune)-B cells
          • 概念：由B 细胞产生的抗体介导，主要针对胞外病原体和毒素。
        • 细胞免疫(cellular immune)- T cells
          • 概念：又称为细胞免疫(cellular immunity) ，由T 细胞介导，主要针对胞内病原体。
        • 体液免疫和细胞免疫的免疫比较
    • 两类免疫的主要特征比较
  • 过程
    • 识别阶段：APC提呈信息给Th及相关淋巴细胞
    • 活化阶段：T\B细胞的活化增值分化
    • 效应阶段：浆细胞分泌抗体 Th细胞分泌细胞因子 T杀伤细胞执行细胞毒作用 并产生部分记忆细胞