导图社区 生物化学 信号转导
这是一篇关于生物化学 信号转导的思维导图，细胞信号转导是指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用。
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信号转导
概述
信号转导定义
P327
信号分子（配体）
按溶解性
水溶性
脂溶性
类固醇激素（皮质醇、雌二醇、睾酮、孕酮、醛固酮）
甲状腺素
维甲酸
脂溶性维生素（ADEK）
膜结合性
膜表面分子接触通讯
T细胞与B细胞、黏附因子
按作用距离
内分泌信号
旁分泌信号
自分泌信号
神经递质
受体
分类
细胞内受体
细胞表面受体
功能
识别并结合配体
转换配体信号
受体与配体相互作用的特点
高度专一性
保证调控准确性
高度亲和力
保证低浓度化学信号亦能传递信息
可饱和性
细胞内受体和表面受体数量有限
可逆性
非共价结合
特定作用模式
受体分布、含量的组织和细胞特异性，引起特定生理效应
信号转导网络
信号转导途径定义
P329
定义
意义
使得细胞因子或激素具有一定冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重伤害
信号转导分子
细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子
小分子第二信使
酶
调节蛋白
传递信号基本方式
1. 改变下游信号转导分子的构象
2. 信号转导分子复合物的形成或解聚
3. 改变下游信号转导分子的细胞内定位
4. 改变小分子信使的细胞内浓度或分布
小分子信使
特点
上游信号转导分子使第二信使浓度升高或分布变化
浓度升高
cAMP、cGMP、DAG、IP3等
分布变化
Ca2+
小分子信使浓度可迅速降低
信号终止，第二信使会迅速被水解酶水解
小分子信使激活下游信号转导分子
大都可别构激活其他蛋白质
第二信使
环核苷酸cAMP、cGMP
上游分子
AC
定位
膜结合糖蛋白
作用
ATP--->cAMP
GC
膜结合型受体
细胞质内
含血红素辅基，可直接受NO及相关化合物激活
GTP--->cGMP
下游分子
PKA
Ser/Thr激酶
四聚体：催化亚基C×2+调节（抑制）亚基R×2
cAMP×2结合R×1，释放具有催化活性的C
调节糖原合酶、磷酸化酶b激酶活性
PKG
二聚体，调节结构域与催化结构域位于同一亚基
调节心肌、平滑肌收缩
降解
磷酸二酯酶PDE
对cAMP和cGMP水解具有相对特异性
脂肪细胞中，胰高血糖素↑--->cAMP、PDE同时↑
脂质衍生物
磷脂酰肌醇激酶PI-K
PI3K、PI4K、PI5K等
磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PLC）
PIP2--->DAG+IP3
甘油二酯+磷酸肌醇<---磷脂酰肌醇--->磷脂酰肌醇磷酸
DAG
脂溶性，生成后留在膜上
靶蛋白：PKC
IP3
水溶性，生成后扩散至内质网或肌质网膜，结合受体
靶蛋白：Ca2+通道（IP3R）
分布特点
胞外、胞内钙库（ER、线粒体）高，胞质低
通过钙通道、钙泵改变分布
CaM
寡聚体蛋白
4个结构域，分别可结合Ca2+×1
靶蛋白：CaM依赖性蛋白激酶
作为别构激活剂，激活PKC、AC、cAMP-PDE等
NO
NO合酶：Arg--->NO+瓜氨酸
硝酸甘油
功能机制
在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量
治疗心绞痛
COX、GC、ADP-核糖转移酶
蛋白激酶
蛋白质酪氨酸激酶PTK
具PTK活性的膜受体RTK
单次跨膜
结构
胞外配体结合域
跨膜区
胞内催化结构域
作用机制
RTK结合受体--->自身磷酸化--->募集具SH2结构域的信号分子
非受体型PTK
蛋白磷酸酶
蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶
蛋白酪氨酸磷酸酶
个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基
蛋白质相互作用
G蛋白
鸟苷酸结合蛋白/GTP结合蛋白
异三聚体G蛋白
分布
细胞膜内侧面
α亚基
主要功能亚单位
GPCR结合位点（借此位点受GPCR调节）
βγ亚基结合位点
下游效应分子作用位点
GDP/GTP结合位点
可结合GTP/GDP，也具GTP酶活性
G s/i/q/12，23种
β亚基
5种
γ亚基
13种
通常形成功能复合体发挥作用
构象
结合GTP
激活态
导通信号转导
解离成α亚基-GTP复合物和βγ复合体，各自激活下游效应器
结合GDP
失活态
阻断信号转导
作为G蛋白三聚体-GDP复合物
发挥分子开关作用
限速步骤：GDP的释放及GTP/GDP的转换 关键：α亚单位的GTP酶活性
低分子量G蛋白
Ras
转录因子
不直接受G蛋白耦联受体激活
衔接蛋白
信号转导通路中不同信号转导分子的接头分子（桥梁）
大部分含有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域
支架蛋白
一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一信号转导通路中的多个转导分子
使结合的信号转导分子隔离于相关的信号转导途径，与其他途径分开，防止交叉
增加调控复杂性、多样性
衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络
1. 一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时结合两种以上的其他信号分子
2. 同一类蛋白质相互作用结构域可存在于不同的分子中，这些结构域的一级结构不同，因此选择性结合下游信号分子
3. 这些结构域没有催化活性
细胞受体介导的细胞内信号转导
本质
多为转录因子
无信号分子存在时
结合抑制蛋白（Hsp等）
信号分子存在时
核受体：激素入核，结合受体形成复合物
胞质受体：激素在胞质结合受体，随即入核
结合顺式作用元件，调节基因表达
脂溶性第一信使
离子通道受体
配体-门控受体型离子通道
阳离子通道
Glu、ACh、5-HT受体
阴离子通道
GABA、Gly受体
取决于构成亲水性通道的AA组成（通道表面所带电荷不同）
举例
N型ACh受体
α亚基×2
含配体结合位点，每个α可结合ACh×1
β、γ、δ亚基各1
每个亚基都4次跨膜，跨膜部分包括4个α螺旋
结合配体后开放时间非常短暂，迅速关闭
G蛋白偶联受体GPCR
分布广泛，膜受体最大家族
7次跨膜单体蛋白
每个跨膜区均由20~27个高度保守的AA残基形成α-螺旋
胞外区
胞外N末端
糖基化位点
胞外环
配体结合域（第二和第三个环）
胞内环
G蛋白结合域
胞内C末端
Ser/Thr残基磷酸化位点
配体结合GPCR
G蛋白循环：GPCR激活G蛋白，G蛋白在有活性、无活性两种状态间转换
G蛋白激活下游效应分子，不同α亚基激活不同效应分子
G蛋白效应分子催化产生第二信使/改变下游信号分子（Ca2+）的胞内分布
第二信使作用于相应靶分子（蛋白激酶）
蛋白激酶作用于一些代谢相关酶、转录因子、细胞运动相关蛋白质等，产生细胞应答
信号转导途径
cAMP-PKA途径
配体
胰高血糖素
肾上腺素
促肾上腺皮质激素
调节代谢
激活
糖原磷酸化酶b激酶
激素敏感脂肪酶
胆固醇酯酶
促进糖原、脂肪、胆固醇的分解代谢
抑制
糖原合酶
乙酰CoA羧化酶
抑制脂肪、糖原合成
调节基因表达
PKA激活转录调控因子
磷酸化CREB（cAMP反应元件结合蛋白）--->CREB结合cAMP反应元件CRE---> CRE结合CBP（CREB结合蛋白）--->CBP作用于通用转录因子--->通用转录因子结合启动子
调节细胞极性
PKA磷酸化离子通道，调节膜电位
IP3/DAG-PKC途径
ADH
NE
TRH
第二信使作用
胞内Ca2+↑，结合PKC并聚集到质膜
质膜上DAG、磷脂酰丝氨酸PS与Ca2+共同作用于PKC的调节结构域，使PKC变构暴露活性中心
磷酸化立早基因转录调控因子--->立早基因（多数为细胞原癌基因）表达↑--->表达产物磷酸化--->活化晚期反应基因--->促进细胞增殖
Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶途径
胞内Ca2+↑途径
1. G蛋白直接激活质膜钙通道
2. PKA激活质膜钙通道
3. IP3促使钙库释放Ca2+
CaM依赖性蛋白激酶
Ser/Thr蛋白激酶
参与 细胞收缩、运动、分泌、分裂，物质代谢，神经递质合成等
肌球蛋白轻链激酶MLCK
磷酸化酶激酶PhK
CaM依赖性激酶Cal-PK I、II、III
酶偶联受体
基本模式
胞外信号分子结合受体，激活第一个PK
受体自身具PK活性
受体自身没有PK活性，通过蛋白质-蛋白质相互作用激活某种PK
激活下游信号转导分子，最终激活一系列PK
PK激活代谢途径关键酶、转录调控因子等
常见转导途径
MAPK通路
丝裂原
MAPK级联反应
ERK家族
p38家族
JNK家族
至少12种
EGFR主要途径之一：Ras/MAPK途径
生长因子结合受体形成二聚体，激活PTK活性
配体：生长因子，如表皮生长因子EGF
受体自身磷酸化，形成SH2位点，结合含SH2结构域的接头蛋白Grb2
Grb2的两个SH3结构域结合SOS分子中Pro序列，活化SOS
SOS结合Ras，促进Ras释放GDP、结合GTP
Ras-GTP激活MAPKKK--->MAPKK--->MAPK
MAPK转位至细胞核内，激活多种效应蛋白，细胞产生应答
PLC-IP3/DAG-PKC途径
PI-3K途径
………………………………
JAK-STAT通路
Smad通路
PI3K通路
NF-κB通路
细胞信号转导基本规律及异常
基本规律
1. 信号的传递和终止涉及许多双向反应
2. 细胞信号在转导过程中逐级放大
3. 细胞信号转导途径既有通用性又有专一性
4. 细胞信号转导途径具有多样性
1. 一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞
2. 受体与信号转导通路有多样性组合
3. 一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导
4. 一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路
5. 不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应
异常
信号转导异常可发生在两个层次
受体异常
异常激活
基因突变导致受体异常，不依赖外源信号而激活
外源信号异常导致受体异常激活
异常失活
基因突变
1. 受体合成减少/降解增多
2. 与配体亲和力降低
3. 受体的PK活性降低
自身抗体导致受体失活
信号转导分子异常
信号转导分子结构改变
表达降低/结构改变
相关疾病
细胞获得异常功能/表型
细胞异常增殖
肿瘤：MAPK途径持续激活
细胞异常分泌
GH分泌过度
儿童
巨人症
成人
肢端肥大症
细胞膜通透性改变
霍乱毒素
细胞正常功能缺失
失去正常分泌功能
TSH受体阻断性抗体——抑制甲状腺素分泌
失去正常反应性
慢性长期儿茶酚胺刺激——β-E能受体表达下降
失去正常生理调节能力
胰岛素受体异常
ADH受体（GPCR）异常
信号转导分子——重要药物靶点
信号转导药物研究的出发点
信号转导分子的激动剂和抑制剂（尤其是各种蛋白激酶的抑制剂）
药物产生较少副作用的决定因素
所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，是则副作用大
药物自身的选择性，高则副作用小
