骨质疏松症

主要作用于骨吸收的因素：妊娠期：妇女对钙磷的吸收较非妊娠妇女增加一倍，尤其妊娠中期以后，胎儿发育需要的钙量大。骨形成主要由成骨细胞介导。在成骨过程中，向基质分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，然后类骨质被矿化为正常骨组织。人类约在30岁达到一生的骨量最高峰（骨峰值 PBM），PBM越高，发生OP的可能性越小或发生的时间越晚。

骨质疏松症

• 概念
  • 是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨脆性增加和易于骨折为特征的代谢性骨病。
• 类型
  • 原发性骨质疏松
    • 绝经后骨质疏松 PMOP I型OP症，是最常见的临床类型（80%以上），其发病与雌激素缺乏直接相关。
    • 老年性骨质疏松症 SOP II型OP
    • 也有人将上述的I型和II型OP统称为退行性OP
  • 继发性骨质疏松
    • 是指可以找到明确病因的一类OP
    • 临床上以内分泌代谢病，结缔组织病，肾脏疾病，消化道疾病和药物所致者多见。
• 流行病学
  • OP广泛流行于世界各地，PMOP的骨折率约占正常人的4倍。
• 病因
  • PMOP的病因主要是雌激素缺乏，
  • OP的危险因素包括
    • 不可控制因素
      • 包括人种（白种人和黄种人患OP 的危险高于黑人），老龄，女性绝经，母系家族史等
    • 可控制因素
      • 包括低体重，性激素缺乏，吸烟，过度饮酒，体力活动不足，钙和维生素D缺乏及药物。
  • 主要作用于骨吸收的因素
    • 妊娠期：妇女对钙磷的吸收较非妊娠妇女增加一倍，尤其妊娠中期以后，胎儿发育需要的钙量大。
    • 哺乳期：催产素刺激成骨细胞分化，骨矿化和破骨细胞形成，哺乳期催产素升高在预防过度骨丢失与促进骨形成方面起了重要作用。骨吸收明显增强。
    • 雌激素缺乏导致骨吸收增强
    • 脱氢表雄酮和雄烯二酮不足导致骨吸收增强。
      • 女性的雄激素来源于卵巢，肾上腺和脂肪组织
      • 卵巢生成睾酮和二氢睾酮
      • 肾上腺生成和分泌脱氢表雄酮及其硫酸盐和雄烯二酮
    • WD缺乏导致骨吸收增强
  • 主要作用于骨形成的因素
    • 骨形成主要由成骨细胞介导。在成骨过程中，向基质分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，然后类骨质被矿化为正常骨组织。人类约在30岁达到一生的骨量最高峰（骨峰值 PBM），PBM越高，发生OP的可能性越小或发生的时间越晚。
    • 峰值骨量与OP的发病相关
      • PBM是遗传因素和环境因素共同作用的结果，一般自幼体健，具有健康体质的个体和青春期发育正常者PBM较高。
      • 决定PBM和BMD的遗传因素：主要包括：1.受体基因（VD核受体，雌激素受体，降钙素受体，肾上腺素能受体，糖皮质激素受体）等。2.细胞因子，生长因子，激素和基质蛋白基因。3.OP易感基因所在的染色体区段 4，其他基因
    • 环境因素与OP的发病相关
      • 钙摄入不足将影响PBM和骨形成
      • 不良生活方式 吸烟酗酒，高蛋白，高盐饮食，VD摄入不足和光照减少等均为OP的易感因素。
      • 肌量减少
      • 体力活动不足
      • 药物与放疗
  • 主要作用于骨代谢的因素
    • 内分泌激素分泌紊乱导致骨丢失
      • 雌激素，VD和脱氢表雄酮/雄烯二酮缺乏
      • PTH和FSH升高
    • 局部调节网络功能紊乱导致骨丢失
      • 钙摄入不足，阳光照射少和消化功能减退引起血钙下降，导致轻度继发性甲旁亢
      • 细胞因子使骨组织对PTH的反应敏感性降低
      • GH脉冲性分泌消失，血清IGF-1下降。
• 临床表现
  • 临床无症状或存在慢性腰背疼痛或乏力
  • 骨折后出现顽固性骨痛/身材变矮/骨畸形
    • 脆性骨折是OP的典型表现，一般发生一次脆性骨折后，再次骨折的风险明显增加。
    • 椎体压缩性骨折
    • 髋部骨折
      • 骨折部位多在股骨颈部（股骨颈骨折）
        • 1.骨折后1年内的死亡率高
        • 2.骨坏死率及不愈合率高
        • 3.致畸致残率高
        • 4.康复缓慢
    • 其他部位骨折
      • 跟骨，胫腓骨，桡骨，尺骨，肱骨，胸骨，骨盆和肋骨均可发生骨折
• 辅助检查
  • 从慢性腰背疼痛，脆性骨折，性激素缺乏患者中筛选OP
    • 1.绝经后和双侧卵巢切除后或合并性激素缺乏
    • 2.不明原因的慢性腰背疼痛
    • 3，低体重
    • 4.身材变矮或脊椎畸形
    • 5.长期应用某些药物（抗惊厥药，抗酸药，排钙利尿药，糖皮质激素等）
    • 6.脆性骨折史及脆性骨折家族史
  • X线摄片
    • 可观察骨组织的形态结构，是对骨折进行定性和定位诊断及鉴别的常用方法
    • 用X线摄片诊断OP的敏感性和准确性低。
  • BMD测定
    • 1.无OP危险因素的65岁以上女性和70岁以上男性
    • 2.伴有一个或多个OP危险因素的65岁以下女性和70岁以下男性
    • 3.脆性骨折史或脆性骨折家族史者
    • 4.性激素水平低下者
    • 5.药物疗效检测者
    • 6.其他需要了解BMD变化者
  • CT/MRI对微细骨折部位，类型，移位方向和程度有重要价值
    • CT三维成像能显示关节内及关节周围骨折
    • MRI对鉴别新鲜和陈旧性椎体骨折有较大意义。
• 诊断，鉴别诊断及治疗
  • 需依据BMD的测定结果，首先确定是骨量减少，再确定是原发性或继发性OP及其病因
    • 骨量减少，低于同性别正常人群的峰值骨量1-2.5SD
    • OP,低于同性别正常人群的峰值骨量的2.5SD 以上
    • 严重OP，OP伴一处或多处自发性骨折
  • 双能X线吸收法测定的BMD骨组织退变，损伤，软组织钙化，体位，仪器的精确度及操作的规范程度的影响，因此，要严格质量控制。常用的测量部位是L1-4和股骨颈。
  • 根据BMD/遗传因素/生化标志物评估骨折风险
    • BMD低于骨峰值平均值1个标准差以上，即可列为高危人群，髋部BMD预测髋部骨折危险的强度最高，而年龄增强其预测性。
    • 骨代谢生化标志物
      • 测定不能用于OP诊断，但对骨转换率的评价十分重要。
      • 一般在绝经30年后，骨转换率对BMD的贡献率达50%.骨转换率增加是预测骨折风险的主要指标。
      • 血和尿I型胶原羧基末端肽（CTX)和尿I型胶原氨基末端肽（NTX)可作为判断骨吸收的主要指标，而血骨钙素和I型胶原前肽（PINP）可作为骨形成的标志物。
      • 标志物每升高1个标准差，快速骨丢失风险增加2倍，骨丢失较低转换率者快6倍
  • 鉴别诊断
    • 内分泌与代谢疾病
    • 血液系统疾病
    • 结缔组织疾病
    • 其他继发性OP
  • 治疗
    • 基础治疗
      • 补充钙剂和VD是防治的基本措施
        • 一般可每天口服0.4-0.6克元素钙，碳酸钙的钙含量为40%，每天口服1-1.5克
        • 每天摄入VD5微克（200U)即可满足生理需要，但预防OP和继发性甲状旁腺功能亢进症需增加用量。
      • 对症治疗可减轻症状
        • 镇痛
          • 非甾体类镇痛药
          • 顽固性疼痛时，可考虑短期应用降钙素制剂，如鳗鱼降钙素
        • 改善营养状态
    • 药物治疗
      • 需遵守以下规则
        • 不过分强调某一治疗措施而排斥另外的防治方法
        • 强调早期预防和早期治疗
        • 治疗方法，疗程的选择应考虑疗效，费用和不良反应等因素，尤其要注意治疗终点的评价。
        • 服药依从性是决定疗效的重要因素，应尽量选择长效制剂
      • 双膦酸盐
        • 是OP的一线治疗药物，根据各种制剂的特点选用，严格遵照正确的用药方法。
        • 是一类与钙有高亲和力的人工合成化合物
        • 主要用于治疗骨吸收明显增强的代谢性骨病，如变形性骨关节炎，多发性骨髓瘤，甲旁亢，肿瘤性高钙血症，骨纤维结构不良症，成骨不全，系统性肥大细胞增多症等。此外，双磷酸盐可抑制骨肿瘤转换，减轻骨痛，抑制骨吸收，降低血钙水平，对防治骨肿瘤性骨折有一定作用。
        • 可用于治疗原发性及继发性OP，主要适应于高转换型者，尤其适应于高转换性PMOP又不宜用雌激素治疗者，对类固醇性OP也有良效。
        • 骨转换率正常或降低者不宜单独用双磷酸盐治疗
      • 降钙素
        • 防治骨丢失并增加骨量
        • 降钙素为骨吸收抑制药，主要用于高转换型OP患者或OP伴或不伴骨折者，其镇痛效果好
        • 注意事项：应用前需补充钙剂和VD，有过敏史者慎用或禁用，降钙素可通过胎盘，孕妇禁用，以防止胎儿低钙血症和继发性甲旁亢，长期应用易发生脱逸现象。
      • PTH和锶盐
        • 增加骨量并降低骨折率
        • PTH可升高BMD，降低骨折率。对老年性OP，雌激素缺乏的年轻妇女，男性OP和糖皮质激素所致的OP有治疗效果。 PTH可单独或与雌激素，降钙素，双膦酸盐，VD合用，PTH与降钙素循环治疗也取得良好效果。疗程6-24个月，间歇用药时，必须加用其他药物（如双膦酸盐）
        • 锶盐 可促进骨形成，长期耐受性佳，中度肝肾损害者无需调整剂量，但不推荐重度肾损害者使用。不良反应为恶心和腹泻，但较轻且短暂。超敏反应罕见，一般发生于治疗开始后3-6周，表现为嗜酸性粒细胞增高和药物疹。出现此种情况必须立即停药且不能再使用本药。
      • 雌激素补充治疗ERT
        • 适用于有绝经期症状（潮热，出汗等）及OP或OP危险因素妇女，尤其提倡绝经早期使用。
        • 禁用于雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌与子宫内膜癌）患者。
        • 不宜或暂不宜使用雌激素制剂的其他情况有
          • 子宫内膜异位
          • 不明原因的阴道出血
          • 活动性肝炎或其他肝病伴肝功能明显异常
          • 系统性红斑狼疮
          • 活动性血栓栓塞性病变
        • 建议给与生理剂量或低剂量
        • PMOP亦可用雌激素加小剂量双膦酸盐治疗
        • 不良反应：主要有乳腺胀痛，腹胀，恶心，呕吐，头痛，体重增加，水肿，子宫出血等。
      • 选择性雌激素受调节药SERM
        • 是防止的有效药物，对骨组织表现为雌激素激动剂而对乳腺和子宫内膜则表现为拮抗雌激素的作用。
        • 盐酸雷诺昔芬：属于苯丙噻吩类化合物，主要适应于治疗无更年期症状，无血栓栓塞性疾病的PMOP患者。
        • 拉索昔芬和巴多昔芬：对骨的作用更强而不良反应更低。
      • 根据需要选择其他药物
        • 依普拉芬
          • 对乳腺癌，前列腺癌，绝经期综合征，心血管疾病，OP有一定预防作用
        • GH和IGF-I
          • GH直接刺激骨转换，并通过对成骨细胞的作用增加骨内膜面的生长，增加肌量，促进肠钙吸收，间接增加骨量，IGF-1可使骨形成和骨吸收增加，提高骨的代谢转换率。
        • 促合成类固醇类药物
          • 可作为男性患者的辅助用药。
        • 钙受体拮抗药
          • 可促进内源性PTH分泌和骨形成，增加BMD
        • 组织蛋白酶K抑制药
          • 可降低骨吸收（80%）
        • Scr酪氨酸激酶抑制药
          • 抑制骨吸收，有望成为治疗OP的新药。
  • 不同类型骨质疏松的治疗
    • 老年性OP
      • 注重饮食治疗和体力锻炼，低钠，高钙，高钾饮食，体力活动和锻炼应重点放在提高耐受力和平衡能力上
      • 基础药物治疗包括补充钙剂和VD
      • 药物治疗原则和方法与绝经后OP基本相同，但用量要低，并严密观察不良反应。
      • 不宜长期使用抗骨吸收药物（双膦酸盐类），必要时与PTH合用，或单独使用PTH。
      • 男性老年性OP伴明显性腺功能减退，应加用雄激素，但可引起前列腺增生，采用经皮制剂或雄激素受体调节药（SARM)可能有更好的治疗作用。
    • 青少年OP
      • 多数具有自限性特点，少数的病情为进行性的，并导致多发性骨折
      • 当骨代谢转换率升高时，首选双膦酸盐治疗，但儿童和青少年患者慎用，并严密观察病情变化及药物不良反应
      • 抗感染镇痛药有一定作用。
    • 男性OP
      • 主要是恢复肌力和增加BMD，包括加强肌力锻炼，提高耐力和机体抵抗力，降低血压和胰岛素抵抗，消除腹部脂肪和肥胖，减少摔倒和骨折风险
      • 基础药物治疗和绝经后OP相同，
      • 双膦酸盐，降钙素，锶盐和选择性雄激素受体调节剂是男性OP的治疗药物。口服锶盐注意防止超敏反应。
    • 糖皮质激素所致的OP（GIOP)
      • 是常见的继发性OP
      • 如女性患者原有性腺功能减退症，主张早期应用雌激素或SERM,男性患者则应用雄激素制剂，要尽量使性腺类固醇水平维持在正常范围内。
      • 由于在应用糖皮质激素的极早期即出现骨丢失（骨量丢失急性相），所以早期应用双膦酸盐可防止骨丢失作用。双膦酸盐亦可与雌激素，降钙素等联合应用，降钙素可增加椎体BMD。
  • 骨质疏松性骨折的治疗
    • 复位/固定/功能锻炼/药物抗OP是治疗的基本原则
    • 非手术治疗措施应是综合性的