生殖医学杂志

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生殖医学杂志

• 2022 NO.01
  • 胚胎移植术中胚胎滞留的发生及其对妊娠结局的影响
    • 妊娠结局判定
      • 移植后14 d测血清β-HCG>3 U/L确定为HCG阳性
      • β-HCG>3 U/L但移植后28 d阴道B超未见孕囊者为生化妊娠
      • 移植后28 d宫内见孕囊者为临床妊娠(包括异位妊娠)
      • 妊娠满28周且至少分娩1例活婴定义为活产
    • 种植率相对较低
      • 造成这一差异的因素，包括子宫内膜发育和胚胎发育的不同步、内膜容受性降低、宫颈刺激引起的子宫收缩、困难移植、胚胎移植管内胚胎的滞留等
  • 多囊卵巢综合征卵泡内信号转导通路与高雄激素血症的关系
    • 诊断：满足月经稀发或闭经或不规则子宫出血的必需条件，再符合高雄激素临床表现或高雄激素血症(HA)、超声下表现为多囊卵巢两个条件其中之一
    • 临床表现：多毛、痤疮、男性型脱发、皮脂分泌增多等症状， 实验室检查血清中雄激素水平升高，如：总睾酮(TT)、游离睾酮(FT)、脱氢表雄酮 (DHEA)、双氢睾酮(DHT)、雄烯二酮(A)等
    • PCOS中雄激素的异常合成和积累可能是导致PCOS高雄激素血症的原因。PCOS雄激素合成与多个信号转导通路的作用有关
      • 1.IRS-PI3K通路：
        • 胰岛素受体底物(IRS)-磷酸化IRS将激活的胰岛素受体与包括磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)在内的下游信号传导介质联系起来 PI3K是胰岛素增强卵泡膜17α-羟化酶活性的重要介质
      • 2.LKB1-IGF轴：
        • 肝激酶b1(LKB1)作为一种多功能激酶，参与肿瘤抑制的调节、细胞能量的内稳态、极性的构建和血管的生成。LKB1在卵泡膜细胞中下调CYP17A1,在颗粒细胞中上调CYP19A1,从而抑制雄激素的产生并促进雌激素的产生可在体内抵抗HA。研究发现HA-PCOS卵巢中过量的雄激素通过雄激素受体(AR)抑制LKB1的转录和翻译[13]。此外，胰岛素样生长因子受体(IGFR)的缺乏减弱了LKB1触发的CYP17A1的下调和CYP19A1的上调[13],表明IGF通路参与了LKB1对雌激素和雄激素产生的影响。在HA-PCOS中LKB1被抑制，减弱了雄激素产生的负调控，雄激素生成被促进，最终导致HA
      • 3.MAPK/ERK信号通路：
        • 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是从胞浆到细胞核的信号转导介质，MAPKs是脯氨酸导向的丝氨酸-苏氨酸激酶，它在苏氨酸和酪氨酸上被磷酸化(即被激活),从而响应多种刺激，包括细胞因子、生长因子、激素、细胞应激和细胞粘附等[14]。最近有研究证明，MAPK信号通路与LH、FSH诱导的类固醇生物合成有关。Liu等[15]表明，MAPK信号通路可能参与了卵泡液内成纤维细胞生长因子13对总睾酮水平的调节。另外，通过细胞外信号相关激酶(ERK)和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(ERK-CREB)途径与调节雄激素生物合成有关[16]。有研究发现，与正常膜细胞相比，PCOS膜细胞中MAPK激酶(MEK1/2)磷酸化降低70%,细胞外调节激酶(ERK1/2)磷酸化降低50%,这提示MEK/ERK磷酸化的降低与PCOS患者雄激素分泌过多有关[16,17]。 有研究表明，MEK1/2和ERK1/2的激活直接抑制了卵泡膜细胞CYP17 mRNA的积累和雄激素的生物合成，促进CYP19A1(将雄激素转化为雌激素的酶)的产生[18]。此外，Zhang等[19]还发现，在HA-PCOS患者血清miR-125b-5p表达明显降低，并证实miR-125b-5p通过PAK3介导ERK1/2信号通路，在HA-PCOS类固醇生成缺陷的发生中起着关键作用。这证明了在高水平LH作用下，PCOS患者膜细胞MEK和ERK信号的改变可促进CYP17基因的表达，抑制CYP19A1基因的表达，从而使雄激素分泌增多，雌激素分泌减少。
      • 4.AKAP95-cAMP/PKA信号通路：
        • CYP19A1在颗粒细胞中在FSH的诱导下将T转化为E2。A激酶锚定蛋白95(AKAP95)可在颗粒细胞细胞核内锚定PKA,FSH与FSH受体结合后，PKA与cAMP结合后启动cAMP/PKA信号通路，参与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化，随后磷酸化的CREB与CYP19A1基因启动子中的cAMP反应元件结合，导致人卵巢颗粒细胞中CYP19A1的转录激活，促进的生成E2[20]。从PCOS患者获得的人黄体颗粒细胞中观察到AKAP95水平显著降低，减少了PKA锚定在细胞核中的数量，并减弱CREB的磷酸化，从而抑制PCOS颗粒细胞中CYP19A1表达，使雄激素向E2的转化减少，抑制E2合成[20]。这表明，PCOS患者AKAP95水平降低可能是导致其高雄激素血症的原因之一。
      • 5.褪黑素-ERK途径：
        • 褪黑素是松果体分泌的一种神经内分泌激素，可影响卵巢的类固醇生成、卵泡生成和卵母细胞成熟。褪黑素可保护卵母细胞免受自由基的伤害，在卵母细胞发育过程中发挥重要作用。Yu等[21]发现，褪黑激素通过ERK途径促进CYP19A1的上调，促进颗粒细胞内E2的合成。但在PCOS患者卵泡液内，褪黑素水平降低，抑制CYP19A1表达，雄激素向雌激素的转化受到干扰，导致雄激素异常积累，可能是导致高雄激素血症的诱因之一。
      • 6.miR-130b-3p-DENND1A.V2/CYP17A1调控：
        • miR-130b-3p是在PCOS卵泡膜细胞发现的差异表达的mRNA之一，在PCOS卵泡膜细胞中的表达降低[22]。miR-130b-3p被证实参与了与雄激素合成有关的复杂的调控网络，与MAPK1、PI3K和cAMP/PKA信号通路有关，从而使雄激素分泌增多；DENND1A变异体2(DENND1A.V2)是DENND1A的一种截短亚型，在PCOS膜细胞中被发现上调，并通过介导PCOS膜细胞CYP17A1mRNA和CYP11A1mRNA的表达，刺激雄激素生物合成的增强；同时，miR-130b-3p被发现与DENND1A.V2 mRNA、CYP17A1 mRNA的表达和DHEA的积累之间存在显著的负相关；在卵泡膜细胞中miR-130b-3p的表达降低与DENND1A.V2、CYP17A1表达上调有关，使雄激素合成增加[22]。
      • 7.NF-κB信号通路：
        • 越来越多的人认为慢性炎症是PCOS发病机制的一个重要因素，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种众所周知的炎症因子，被证明是PCOS相关生理过程的潜在介导者。TNF-α可激活NF-κB信号通路诱导炎症反应，也促进CYP17A1的表达，并在mRNA和蛋白质水平显著抑制CYP19A1的表达；同时发现TNF-α抑制剂能有效缓解PCOS的临床症状，在临床治疗PCOS方面抗TNF-α治疗有望与常规治疗相结合[23]。携带S100钙结合蛋白A9(S100-A9)的外显子也能够激活NF-κB通路，增加炎症反应，并通过NF-κB途径依赖的方式显著增加了CYP17 mRNA的表达，而略微抑制了CYP19A1的表达，破坏类固醇生成[24]。
      • 8.BMP4-Smad信号通路：
        • 卵泡内骨形态发生蛋白信号通路对卵泡膜雄激素产生的负调节[25]。骨形态发生蛋白4(BMP4)是一种分泌性蛋白，可以结合两种不同的Ⅰ型和Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体，受体被激活后，反过来通过BMP4传递细胞内信号，激活Smad和MAPK途径，可下调CYP17A1蛋白水平，而上调CYP19A1蛋白水平，从而抑制卵巢卵泡膜细胞中雄激素的合成，促进颗粒细胞中雌激素的产生。在雄激素水平过高的小鼠PCOS模型中，雄激素受体在睾酮作用下可与BMP4启动子结合，抑制BMP4的表达；高雄激素血症时卵巢BMP4水平显著降低，BMP4介导的雄激素合成的负调节Smad信号通路被抑制，从而使雄激素水平进一步升高[26]。这提示卵巢高雄激素性功能障碍可能是卵泡膜骨形态发生蛋白信号通路自身调节缺陷的结果。
    • 基金：国家自然基金资助项目
• 2022 NO.02
  • 冻融胚胎过夜培养后生长融合状况对妊娠结局的影响
    • 目的探讨冻融胚胎经过夜培养后,胚胎卵裂球的生长及融合状况对妊娠结局的影响。
    • 方法
      • 移植胚胎数目不同
        • 移植1枚胚胎组
        • 移植2枚胚胎组
      • 根据过夜培养后胚胎是否分裂生长
        • 单胚生长组(601个周期)
        • 单胚无生长组(185个周期)
        • 双胚生长组(1 175个周期)
        • 双胚无生长组(103个周期)
      • 根据胚胎是否有融合
        • 单胚生长组和双胚生长组分别分为两个亚组
          • 单胚生长融合组(395个周期)和单胚生长无融合组(206个周期)
          • 双胚生长融合组(889个周期)和双胚生长无融合组(286个周期)
    • 结论
      • 妊娠结局判断标准
        • 移植后14 d通过检测血清人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平判断是否生化妊娠，
        • 移植后28 d阴道超声下可见孕囊者为临床妊娠。
        • 继续黄体支持至妊娠 10～12周，并随访至活产
      • 冻融胚胎过夜培养后的进一步发育情况与妊娠结局相关，能够恢复有丝分裂甚至发生融合的胚胎，预示着更好的妊娠结局
      • 移植过夜培养后继续生长尤其达到融合状态的胚胎可以获得更高的临床妊娠率与活产率，并且推荐选择单枚融合胚胎移植，以降低多胎妊娠风险
  • 生长激素应用于宫腔粘连分离术后疗效的Meta分析
    • 目的
      • 系统评价生长激素(GH)应用于宫腔镜下宫腔粘连分离术(TCRA)后对子宫内膜和月经的影响及预防再粘连的有效性。
    • 知识点
      • 生长激素
        • GH可与子宫内膜腺体组织中的生长激素受体(growth hormone receptor, GHR)相结合，促进腺体增生、发育，改善子宫内膜厚度
      • 宫腔黏量
        • 定义：指各种原因导致子宫内膜基底层受损，内膜再生修复障碍，易形成纤维化及瘢痕组织，导致宫腔和(或)宫颈处形成粘连的一种妇科疾病
        • 临床症状
          • 月经减少、闭经、痛经、不孕及反复妊娠丢失等临床症状
        • 金标准
          • 宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion, TCRA)
    • 研究对象
      • 试验组(GH组)为TCRA术后辅以GH治疗者
      • 对照组为TCRA术后未用GH者
      • 其余治疗同试验组
    • 结局指标及判断标准
      • 1)子宫内膜厚度：术后第3个月经周期的第10～15天采用彩色多普勒超声测量子宫内膜的厚度(闭经者不受限制),测量时间尽量与术前保持一致。子宫内膜增长厚度=术后子宫内膜厚度-术前子宫内膜厚度。 (2)月经改善情况：术后3个月后月经量较治疗前增加或恢复正常称为月经改善；较治疗前无明显变化甚至进一步减少为无效。 (3)再粘连情况：术后3个月后行宫腔镜复查，宫腔形态恢复正常、无粘连者为正常;宫腔内仍有粘连发生者为再粘连。
    • 统计分析
      • 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。 二分类变量采用比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)描述； 连续型变量采用均数差(MD)和95%CI描述 各研究间采用卡方检验进行异质性检验，当P>0.1且 I2≤50%时，表示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析； 当P≤0.1或I2>50%时，表示各研究间异质性较大，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图对纳入研究进行发表偏倚分析。
    • 结论
      • TCRA术后辅以GH治疗能够促进子宫内膜增厚,提高月经改善率,有效预防再粘连发生
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  • 孕期PM2.5暴露对子代出生体重影响的研究进展
    • 孕期PM2.5暴露会导致胚胎先天畸形、早产、胎儿出生体重异常等不良妊娠结局,严重时导致新生儿死亡
    • 子代出生体重的影响因素
      • 1.母体因素： 包括母亲的初产年龄、怀孕周数、胎次和是否多胎，母体孕前的体质量指数(BMI),母亲是否有吸烟、酗酒等不良嗜好，怀孕期间的营养状况,孕期环境因素如空气污染等，都对子代出生体重产生一定影响。 2.胎盘因素： 包括胎盘形态、结构，胎盘重量、体积，胎盘血管动力学，胎盘表观遗传学，胎盘内分泌因素等，都会影响子代出生体重。 3.胎儿因素： 包括胎儿营养状况、性别等。
    • 低出生体重儿LBW
      • LBW是指出生时体重小于2 500 g的新生儿， 小于1 500 g的新生儿称为极低出生体重儿(VLBW), 小于1 000 g的新生儿称为超低出生体重儿(ELBW)
    • 孕期PM2.5暴露影响子代出生体重的机制
      • PM2.5可以穿过胎盘，导致胎儿细胞DNA损伤
      • 1.血管重构：PM2.5可使胎盘结构和功能发生改变，包括母胎界面血管网的异常，进而影响营养物质从母体到胎儿的交换，导致LBW和宫内生长限制(IUGR)儿的出生。胎盘绒毛膜炎和血管血栓的出现，两者可能导致胎盘血流量降低，氧和其他营养物质交换受到影响，最终导致胎儿生长受限和出生体重变化
      • 2.炎症机制：暴露于PM2.5污染环境的大鼠妊娠前和妊娠期间胎盘和胎儿部分的白介素-4(IL-4)含量均有所升高，提示胎盘存在炎症反应。炎症细胞侵入，绒毛的自身弹性及韧性受到破坏，绒毛膜逐渐纤维化，使绒毛间隙的容积变小，氧和其他营养物质交换受限，导致营养物质输送减少，影响胎儿宫内的生长发育出生体重变化。
      • 3.氧化应激机制：胎盘细胞产生H2O2，胎盘的氧化应激可对胎盘细胞造成一定程度的氧化损害，从而导致胎盘的物质转运能力减弱，进一步影响胎儿营养物质摄取，影响出生体重变化。
      • 4.免疫机制：免疫系统被激活，产生不同的细胞因子，参与介导炎症细胞浸润及组织损伤。PM2.5对胎盘的免疫毒性作用机制还没有研究清楚，可能通过产生氧化应激、炎症刺激等过程，损害胎盘功能和结构，进一步影响胎儿营养物质摄取和宫内生长发育情况，导致出生体重发生变化。
      • 5.表观遗传机制：推测怀孕期间暴露于PM2.5可能影响胎盘的DNA甲基化模式。同时，胎盘印记基因的表达也可调节胎盘生长和营养代谢。