生物化学物质代谢调节与细胞信号传导

生物化学物质代谢调节与细胞信号传导，同一时间机体有多种物质代谢的进行，需要彼此间相互协调，以确保细胞乃至机体的正常功能。

物质代谢调节与细胞信号传导

• 物质代谢调节
  • 物质代谢的特点
    • 1.整体性
      • 同一时间机体有多种物质代谢的进行，需要彼此间相互协调，以确保细胞乃至机体的正常功能。
    • 2.可调节性
      • 要保证机体的正常功能，就必须确保糖，脂，蛋白质，水，无机盐，维生素这些物质在体内的代谢，能够根据具体的代谢状态和执行功能的需要有条不紊的进行。需要对这些物质的代谢方向，速度和强度进行精细调节。
      • 这种调节一旦不足以协调各种物质代谢之间的平衡，不能适应机体内外环境改变的需要，就会使细胞机体的功能失常，导致人体疾病发生。
    • 3.组织器官特色性
      • 集体各组织器官具有各自不同的特定功能，对这些组织器官的代谢具有特殊的需求。
    • 4.共同代谢池
      • 一旦进入体内，就不再区分自身合成的内源性物质和食物中摄取的外源性养物质，而是形成共同的代谢池，根据机体的营养状态和需要，同样地进入各种代谢途径进行代谢。
    • 5.共同的能量储存和利用能量ATP
      • 人体能量的来源是营养物质，但糖，脂，蛋白质中的化学能不能直接用于各种生命活动。机体需氧化分解营养物质，释放出化学能，并将其大部分储存在可供各种生命活动直接利用了ATP中。
      • ATP作为机体可直接利用的能量载体
    • 6.合成代谢所需的还原当量NADPH
      • 体内许多生物合成反应是还原性，合成需要还原当量。体内这种还原当量的主要提供者是NADPH，他主要来源于葡萄糖的磷酸戊糖途径。
  • 细胞水平代谢调节
    • 细胞水平代谢调节的亚细胞结构基础。
    • 关键酶
      • 特点
        • 1.常常催化一条代谢途径的第一反应或分支点上的反应，速度慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度。所以也被称为限速酶。
        • 2.常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向。
        • 3.酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。
    • 酶的别构调节
      • 概念:一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异性结合，改变酶蛋白分子的构象，从而改变酶活性。（这些小分子化合物叫效应剂，包括别构激活酶和别构抑制酶，受别构调节的酶叫做别构酶。）
      • 机制:别构效应剂和别构酶的调节位点或调节亚基非共价键结合，引起酶活性中心构象变化，改变酶活性，从而调节代谢。
      • 生理意义:他们在细胞内浓度的改变能灵敏的反应相关代谢途径的强度和相应的代谢需求，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节相应代谢的强度，方向，以协调相关代谢，满足相应代谢需求。
    • 化学修饰调节
      • 概念:酶蛋白肽链上某些氨基酸残基侧链可在另一酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而改变酶活性。
      • 特点
        • 1.绝大多数受化学修饰调节的关键酶都具有无活性和有活性两种形式，可分别在两种不同酶的催化下发生共价修饰，互相转变。催化互变的酶在体内受上游调节因素如激素控制。
        • 2.酶的化学修饰是另一酶催化的酶促反应，一分子催化酶可催化多个底物酶分子发生共价修饰，特异性强，有放大效应。
        • 3.磷酸化与去磷酸化是最常见的酶促化学修饰反应。
        • 4.催化共价修饰的酶自身也常受别构调节，化学修饰调节，并与激素调节偶联，形成由信号分子、信号传导分子和效应分子组成了级联反应，使细胞内酶活性调节更精细协调。
    • 酶含量调节
      • 酶蛋白合成的诱导与阻遏——诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录和翻译中发挥作用，影响转录较为常见
      • 酶蛋白降解
        • 改变酶蛋白分子的降解速度是调节酶含量的重要途径
  • 激素水平代谢调节
    • 膜受体激素的代谢调节作用
      • 膜受体是存在于细胞质膜上的跨膜蛋白，与膜受体特异结合的发挥作用的激素包括——胰岛素，生长激素，促性腺激素，促甲状腺性激素，甲状旁腺素，生长因子等蛋白质，肽类激素及肾上腺素等儿茶酚类激素。
    • 胞内受体激素的代谢调节作用
      • 胞内受体激素包括类固醇激素，甲状腺素等，为疏水激素，可透过脂双层的细胞质膜进入细胞，与相应的胞内受体结合。
  • 整体代谢调节
    • 饱食
      • 饱食状态下，体内胰岛素水平中度升高，机体主要分解葡萄糖提供能量。未被分解的葡萄糖部分在胰岛素作用下在肝合成肝糖原，在骨骼肌合成肌糖原储存。
      • 人体摄入高糖膳食后，特别是总热量的摄入又较高时，体内胰岛素水平明显升高，胰高血糖素降低。
      • 进食高蛋白膳食后，体内胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高。
      • 进食高脂膳食后，体内胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高。
    • 空腹状态下的代谢调节
      • 空腹通常指餐后12小时以后。此时体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。
    • 饥饿状态下的代谢调节
      • 短期饥饿的代谢调节
        • 短期饥饿通常指1~3天未进食。由于进食24小时后肝糖原基本耗尽，短期饥饿使血糖出于降低，血中甘油和游离脂肪酸明显增加，氨基酸增加;胰岛素分泌极少，胰高血糖素分泌增加。
      • 长期饥饿的代谢调节
        • 长期饥饿指未进食三天以上，通常在饥饿4~7天后机体就发生了不同于短期饥饿的改变。
          • 脂肪动员进一步加强
          • 蛋白质分解减少
          • 糖异生明显减少
    • 应激状态下的代谢调节
      • 应激是机体对特殊内外环境刺激做出一系列反应的“紧张状态”，这些刺激包括中毒，感染，发热，创伤，疼痛，大剂量运动或恐惧等。
        • 应激使血糖升高
        • 应激使脂肪动员增加
        • 应激使蛋白质分解加强
• 细胞信号传导
  • 细胞外信号分子
    • 游离信号分子
      • 根据溶剂性能，包括脂溶性，水溶性两大类
      • 根据体内作用距离，可分为内分泌信号，旁分泌信号和神经递质三大类
    • 膜结合信号分子
      • 细胞质膜外表面的一些蛋白质，糖蛋白，蛋白聚糖分子，常常携带特定的信息，相邻细胞可通过这些分子的特异性识别和相互作用传递信号。
  • 信号传导受体
    • 受体的分类——按照在细胞内的分布
      • 胞内受体——包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素，甲状腺素，维a酸等。
      • 膜受体——其受体位于靶细胞质膜表面，水溶性信号分子和膜结合信号分子（如生长因子，细胞因子，水溶性激素分子，黏附分子等）不能进入靶细胞。
    • 受体作用的特点
      • 高专一性——受体能识别特定的配体并选择性的与之特异结合，将特定的细胞外信号传导至细胞内。
      • 高亲和力——受体与特异配体间的亲和力很高，体内化学信号的浓度非常低，却能产生显著的生物学效应。 受体与信号分子的高亲和力保证了调节的高效性。
      • 可饱和性——当受体全部被配体占据后，再增加配体浓度，不会增加效应。
      • 可逆性——受体与配体以非共价键结合，当生物效应发生后，配体即与受体解离。
      • 特定作用模式——受体在体内的分布，无论是种类还是数量，均具有组织和细胞特异性，并呈现特定的作用模式。
    • 膜受体
      • 离子通道受体
      • G蛋白偶联受体
      • 酶偶联受体
    • 胞内受体——分布于胞浆或胞核，多为反式作用因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺势作用元件结合，调节基因转录。
  • 细胞内信号分子
    • 第二信使
      • 将细胞外信号在细胞内传导的细胞内小分子物质称为第二信使，主要核苷酸如环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP），脂质及其衍生物如甘油二脂（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）和无机离子如钙离子等。
      • 特点
        • 1.在完整细胞中的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变。细胞接受信号后，细胞内相应第二信使的浓度迅速升高，完成信号传递后，被细胞内相应的水解酶迅速清除，信号传递终止，细胞回到初始状态。
        • 2.类似物可模拟细胞微信号的作用。
        • 3.阻断其变化可阻断细胞对相应外源信号的反应。
        • 4.作为变构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。
    • 传递信号酶——作为信号传导分子的酶主要有两大类。
      • 一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，磷脂酶D（PLD）等。
      • 二是蛋白激酶，主要有酪氨酸蛋白激酶和丝/苏酸氨酸蛋白激酶。
    • 非酶信号传导蛋白——主要包括G蛋白，衔接蛋白和支架蛋白。
      • G蛋白
        • 三聚体G蛋白——以αβγ三聚体的形式存在于细胞质膜内侧的G蛋白。
        • 低分子量G蛋白
      • 衔接蛋白——是不同信号传导分子之间的接头，通过连接上游信号传导分子和下游信号转导分子，形成信号传导复合物。
      • 支架蛋白——一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一信号传导通路中的多个传导分子，使之形成一个相对独立而稳定的信号传导通路，避免与其他信号线道通路发生交叉反应，维持信号传导通路的特异性，增加调控复杂性和多样性。
  • 一些信号传导通路
    • 环核甘酸依赖的蛋白激酶信号通路
      • cAMP—蛋白激酶信号传导途径:主要通过与G蛋白偶联受体，引起靶细胞内cAMP浓度改变和蛋白激酶A激活，形成信号传导的级联反应。
      • cGMP—蛋白激酶信号传导途径:信号分子与膜结合鸟苷酸环化酶受体结合，或脂溶性信号分子进入胞内与可溶性鸟苷酸环化酶素体结合，受体构象改变活化鸟苷酸环化酶，催化GTP生成cGMP，激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG），催化底物蛋白磷酸化产生生理效应。
    • 肌醇磷脂信号通路
    • 酪氨酸蛋白激酶信号通路
      • 受体型酪氨酸蛋白激酶信号传导通路
      • 非受体型酪氨酸蛋白激酶信号传导通路
    • 细胞内受体信号通路——通过胞内受体发挥作用的细胞外信号分子包括糖皮质激素，盐皮质激素，雄激素，雌激素，孕激素，维生素d和甲状腺素等，除甲状腺素外，其余均为类固醇化合物。
    • 信号传导途径间互相联系
  • 信号传导与疾病
    • 信号传导异常与疾病发生——细胞信号传导异常的环节主要有:胞外信号分子、受体、G蛋白及细胞内信号分子异常或多个信号传导环节异常。
    • 信号传导与疾病的诊断治疗——依据信号传导的理论，临床上通过对信号传导途径中的信号分子的结构、活性及含量的检查来诊断疾病。
• 代谢物调节
  • 快速调节
    • 通过改变酶的分子结构改变酶活性，在数秒或数分钟内发挥调节作用，又分为别构调节和化学修饰调节。
  • 迟缓调节
    • 通过改变酶蛋白分子的合成或降解速度改变细胞内酶的含量，进而改变酶活性，一般数小时甚至数天才能发挥调节作用。
• 诱导剂经常是底物或类似物;阻遏剂经常是代谢产物。