核苷酸代谢

核苷酸代谢思维导图，包括核苷酸的生物学功能、核苷酸的化学结构、嘌呤核苷酸的合成代谢、嘧啶核苷酸的合成代谢、脱氧核糖核苷酸的生成、核苷酸的分解代谢等内容。

核苷酸代谢

• 嘌呤核苷酸的生物合成
  • 从头合成
    • 碳原子和氮原子来源：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和一碳单位（N10-甲酰四氢叶酸）
    • 嘌呤环底物：5-核酸核糖-1-焦磷酸（PRPP），在C1有一个焦磷酸基团，C5有一个磷酸基团。 5-磷酸核糖+ATP——→PRPP（PRPP合成酶）
    • 初级产物：次黄嘌呤核苷酸（IMP），从PRPP到IMP经过10个步骤。酶：谷氨酰胺-PRPP转氨酶。 PRPP的5′-磷酸核糖基与谷氨酰胺的氨基——5′-磷酸核糖胺。此时核糖的异头体发生变化，由α-型变为β-型。 此后其他原料掺入，一个由9个原子组成的嘌呤环合成。
    • PRPP是基底，还需要2分子谷氨酰胺，1分子甘氨酸，一分子天冬氨酸，2分子N10甲酰四氢叶酸和1分子碳酸， 还需要5分子ATP，高度耗能
    • 第一阶段
    • IMP+天冬氨酸+GTP——→腺苷琥珀酸（腺苷琥珀酸合成酶）——→延胡索酸+AMP（延胡索酸裂解酶） IMP+H2O+NAD+——NADH+H^+ +黄嘌呤核苷酸（XMP）（IMP脱氢酶）； XMP+ATP+H2O+谷氨酰胺——PPi+AMP+谷氨酸+GMP（GMP合成酶）
      • 第二阶段“两步反应” 合成腺、鸟嘌呤核苷酸，耗能
  • 合成调节
    • 主要为反馈调节，有三个控制点
    • ①PRPP合成酶：高浓度的嘌呤核苷酸抑制（次要地位）
    • ②谷氨酰胺-PRPP转氨酶 ：为别构酶高浓度嘌呤核苷酸抑制（主要地位）
    • ③“两步反应”中，AMP抑制腺苷琥珀酸合成酶，XMP和GMP抑制IMP脱氢酶
  • 补救途径
    • 食物消化的碱基——进一步降解；细胞内核酸降解的碱基——补救途径，利于节省能量
    • ①嘌呤碱+1-磷酸核糖——→嘌呤核苷——→嘌呤核苷酸
    • ②嘌呤碱+PRPP——→嘌呤核苷酸+PPi
• 嘧啶核苷酸的生物合成
  • 从头合成
    • 尿嘧啶核苷一磷酸（UMP）是前体，合成UPM共6步
    • ①氨甲酰磷酸的合成：谷氨酰胺+碳酸+ATP——→氨甲酰磷酸（氨甲酰磷酸合成酶II） 消化2分子ATP
    • 氨甲酰磷酸+天冬氨酸——→氨甲酰天冬氨酸——→二氢乳清酸——→乳清酸（天冬氨酸转氨甲酰酶、二氢乳清酸酶、二氢乳清酸脱氢酶）
    • 真核细胞：前三步的酶变为二氢乳清酸合酶 使代谢产物直接从酶的一个活位点到达下一个活位点， 利于限制中间产物的扩散，提高酶催化效率
    • 乳清酸+PRPP——→乳清苷酸——→UMP（乳清酸磷酸核糖转移酶、乳清苷酸脱羧酶）
      • 真核细胞中：UMP合酶
    • UMP—→UDP—→UTP（都由ATP供磷酸基团，分别为UMP激酶和核苷二磷酸激酶） 最后，谷氨酰胺的酰胺氨基转移到UTP的C4上，生成CTP
  • 合成调节
    • 关键酶：UMP合成；天冬氨酸转氨甲酰酶 属于别构酶，被CTP和UTP抑制，ATP激活 CTP：CTP合成酶 CTP抑制，GTP激活
  • 补救途径
    • 尿嘧啶+PRPP——→UMP+PPi（嘧啶磷酸核糖转移酶） 尿嘧啶核苷+ATP——UMP+ADP（尿苷激酶）
    • 胞嘧啶碱基不能直接与PRPP反应生成CMP
• 脱氧核糖核苷酸的合成
  • 核糖核苷酸还原为脱氧核糖核苷酸
    • 核糖核苷二磷酸在C2羟基脱氧，还原力供体为：NADPH
    • 三种酶：硫氧还蛋白还原酶、硫氧还蛋白、核糖核苷酸还原酶（别构酶） 特点：都能通过二硫键和一对巯基的转化发生可以氧化还原反应 硫氧还蛋白：作为H的供体，硫氧还蛋白还原酶活性部位 哺乳动物—半胱氨酸巯基、硒代半胱氨酸
      • 标注另一套为：谷氧还蛋白还原酶、谷氧还蛋白、谷胱甘肽还原酶
    • 核苷酸还原酶受调节 ①核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的供求关系（酶活性调节位点） ②四种脱氧核苷酸之间的平衡（底物特异性调节位点）
    • 可继续在相应核苷二磷酸激酶作用下转化为三磷酸水平。脱氧胸苷酸要特殊处理才可形成
  • 脱氧胸苷酸的生物合成
    • 中间体：dUMP，有两个来源—dCTP脱氨或dUTP水解
    • dUMP碱基发生甲基化，生成dTMP 胸苷酸合酶 甲基供体是N5，N10-亚甲基四氢叶酸 需随时再生，涉及二氢叶酸还原酶、丝氨酸转羟甲基酶，需要丝氨酸参与
      • 胸苷酸合酶、二氢叶酸常做抗癌药物靶点。抗癌药物：5-氟尿嘧啶（5-FU），在体内转变为氟脱氧尿苷酸（F-dUMP）,与dUMP相似，竞争性抑制胸苷酸合酶，干扰DNA合成和细胞分裂
• 核苷酸的降解
  • 核苷酸的降解
    • 核苷酸酶：3'-核苷酸酶只能水解3'-核苷酸的磷酸基团（专一性）
    • 核苷在核苷酶（分为两种）作用下继续水解为碱基与戊糖 核苷磷酸化酶，催化可逆反应；核苷水解酶，只在植物与微生物中，催化不可逆反应
    • 戊糖进入糖分解代谢，嘌呤碱降解，分泌到体外，嘧啶碱基被彻底分解
  • 嘌呤碱的降解
    • 嘌呤核苷酸都能转化为黄嘌呤，继续氧化生成尿酸， 或者在黄嘌呤脱氢酶作用下，与NAD+形成NADH与氢离子和尿酸
    • 除人与猿类的其他多数哺乳动物将尿酸经尿酸氧化酶氧化为尿囊素、过氧化氢和CO2，具有氧依赖性。 过程中尿酸的嘧啶环被打开。
    • 有的生物水解尿囊素生产尿囊素酸（尿囊素酶），一般为硬骨鱼。 多数鱼类与两栖动物，可进一步分解为尿素。某些低等动物可以将尿素分解为氨和二氧化碳再排出体外。
    • 植物广泛存在尿囊素酶，尿囊酸酶和脲酶，主要在衰老叶片和胚乳组织内发生。 微生物分解最终产生氨，CO2以及有机酸。
  • 嘧啶碱的降解
    • 经还原发生嘧啶环断裂，经两次水解，分别生成β-丙氨酸和β-氨基异丁酸
    • 嘧啶脱氢酶以NADPH作为氢供体。胞嘧啶要先转化为尿嘧啶才能降解。
    • β-丙氨酸转变为乙酸，进入乙酸代谢，生成乙酰CoA； β-氨基异丁酸经过转氨等反应转变为琥珀酰CoA。最后进入TCA循环。
• 乳清酸是重要中间产物，形成嘧啶环
• 重要酶：次黄嘌呤—鸟嘌呤核酸核糖转移酶 缺乏：莱—纳尔氏综合症 次黄嘌呤和鸟嘌呤只能降解为尿酸，PRPP水平也高，致痛风和自残
• 6-巯基嘌呤竞争性抑制“两步反应”，抗肿瘤
• 从头合成：以氨基酸、CO2等小分子前体为原料，通过一次获取氮原子和碳原子， 先合成碱基环，在合成核苷酸的过程。 补救途径：直接利用核酸降解产物——碱基或核苷合成核苷酸
• 间期:用于RNA、核苷酸辅因子 分裂期：DNA合成