医学遗传学第五章单基因遗传病63

医学遗传学第五章单基因遗传病，知识内容有单基因遗传的基本理论、单基因遗传病的遗传方式、单基因遗传效应的影响因素。

第五章 单基因遗传病 63

• 单基因遗传病（monogenic disease，single-gene disorder） 简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这 对等位基因称为主基因（major gene）。 Ø 单基因遗传病的遗传可分为核基因的遗传和线粒体基因的遗传两 种，后者属于细胞质遗传。 Ø 核基因遗传的单基因遗传病在上下代之间的传递遵循孟德尔定律， 因此也称为孟德尔遗传病。
• 第一节 单基因遗传的基本理论
  • 一、基因、基因座与染色体
    • n 染色体是基因的载体，基因在染色体上呈线性排列 n 生物的性状主要由基因决定，单基因遗传的性状是由位于同源染色 体相同位置上一对基因决定的 n 基因在染色体上的位置称基因座（locus）
  • 二、等位基因与复等位基因
    • n 等位基因 (allele) - - 位于同源染色体上的同一基因 座上的成对基因 n 若某一基因座上有 3 个或 3 个以上等位基因，则 这些等位基因称为复等位基因
  • 三、性状与相对性状
    • n性状-是指生物个体具有的可以鉴别的形 态、功能或生化特点。 n相对性状-同一性状的不同状态。
  • 四、杂合子与纯合子
    • n纯合子-带有两个相同等位基因的个体。 n杂合子-带有两个不同等位基因的个体。 l 显性性状(dominant character) -在杂合子状 态下表现出特征的基因，用大写字 母表示。 l 隐性性状(recessive character) -在杂合子状 态下不表现特征的基因，用小写字母表示。
  • 五、基因型与表型
    • n基因型-个体的基因组成。 n表现型-个体表现出来的形态特征和生理 特征等，是基因和环境相互作用的结果。
  • 六、遗传学基本定律
    • I. 分离定律 law of segregation II. 自由组合定律 law of independent III. 连锁 linkage IV. 交换 crossing over
  • 七、《人类孟德尔遗传》在线（OMIM）
  • 八、系谱及系谱分析
    • þ 系谱 (Pedigree) Ø从先证者（proband）开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关 系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特 定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解。
    • þ 先证者 Ø指家族中第一个就诊或被发现的患病（或具有某种性状的）成员。
    • þ 系谱分析(Pedigree analysis) Ø对具有某种性状的家系成员进行观察，并分析该性状在家系后代 中分离或传递的方式。 Ø一个完整的系谱至少要包括三代以上家族成员的相关信息，既包 括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也包括家族 中的正常成员。
• 第二节 单基因遗传病的遗传方式
  • 一、常染色体显性遗传
    • Ø如果一种遗传病的致病基因位于1~22号常染色体上，在杂合子的 情况下可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，这种遗传 病就称为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传病。
    • （一）完全显性遗传
      • 常染色体完全显性遗传的特征（掌握）： ① 通常患者双亲之一是患者，由于致病基因的频率很低，故绝大多 数患者为杂合子； ② 系谱中连续几代都有患者； ③ 患者的同胞、子女患病可能性均为 1/2； ④ 由于致病基因位于常染色体上，故男女发病机会均等； ⑤ 双亲无病时子女一般不发病，如果双亲无病而子女发病，则是新 发生的基因突变所致。
    • （二）不完全显性遗传
      • n 也称为半显性遗传。它是杂合子Aa的表型介于AA和aa的表型之间，即 在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。 Ø 人的天然卷发是由一对不完全显性基因决定的，其中卷发基因W 对直发基因w是不完全显性。 • WW → 十分卷曲 • Ww → 中等程度卷曲 • ww → 直发
    • （三）共显性遗传
      • n是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种 基因的作用都完全表现出来。 ABO血型 MN血型
      • ABO 血型 ABO 血型有复等位基因 IA、IB、 i ，其中 IA、IB 是显性基因 ，二者之间是共显性，i 是隐性基因，定位于9q34。三个复等位 基因共有6 种基因组合。 IA、IB、 i 分别决定红细胞表面的抗原 类型。 IA IA A 型 ； IA i A型 ； IB IB B型 ； IB i B型 ； IAIB AB型 ； i i O型 。
    • （四）不规则显性遗传
      • n有些带有显性基因的杂合子 （Aa）并不发病，这可能是因 受修饰基因等因素的影响而不 表现出临床症状，失去显性特 点而不外显，有时表现程度有 差异，称为不规则显性。
      • 1.显性基因外显率
        • 是指在一定环境条件下，群体中某一基因 型（通常在杂合状态下）个体表现出相应 表型的百分率。
      • 2.显性基因表现度
        • 是指在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个 体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。
    • （五）延迟显性
      • n杂合子（Aa）在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚 不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病， 这一显性形式称为延迟显性。 n例如：Huntington舞蹈病常于30～40岁间发病。
    • （6）从性遗传
      • Ø从性遗传是指位于常染色体上的基因，由于受到性别的影响而 显示出男女表型分布比例的差异或基因表达程度的差异。
  • 二、常染色体隐性遗传
    • n 一种遗传病的致病基因位于1~22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐 性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（autosomal recessive， AR）遗传病。 Ø 带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称 为携带者（carrier）。 Ø 携带者（carrier）：广义地说，携带者是指携带有某种致病基因或异常染色体， 但本身并不表现出临床症状的个体，虽然携带者本身并不发病，但可能会将致 病基因或异常染色体传递给后代，导致后代发病。
    • （一）遗传规律
      • 常染色体隐性遗传的特征（掌握） ① 患者双亲往往表型正常， 但都是致病基因携带者； ② 患者同胞患病可能性为 1/4，男女发病机会相等； ③ 患者子女一般不发病，系谱中看不到连续传递现象，病例往往是 散发的； ④ 近亲婚配可使子女发病风险明显增高。 (所以婚姻法禁止近亲婚配 ！) (所以婚姻法禁止近亲婚配！)
    • （二）患者同胞的发病风险
    • （三）近亲婚配与AR病发病风险
      • þ 近亲（close relatives） Ø指在3～4代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间通婚称为 近亲婚配。 Ø由于继承的关系，两个近亲个体可能携带有从共同祖先传来的相 同基因，他们的后代出现等位基因纯合子的可能性会明显增大。
      • þ 亲缘系数（coefficient of relationship） n两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率称为亲缘系数。 Ø一级亲属（first degree relative）：亲子之间、同胞之间，亲缘系 数为 1/2 Ø二级亲属（second degree relative）：与其祖辈、孙辈之间，与 叔、伯、姑、舅、姨等之间，亲缘系数为 1/4 Ø三级亲属（third degree relative）：与曾祖辈、曾孙辈、祖辈的同 胞、同胞的孙辈、表 兄妹及堂兄妹等之间，亲缘系数为 1/8
  • 三、X 连锁显性遗传
    • n 由性染色体上的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性 别差异。如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有 致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传病。
    • X连锁显性遗传的特征 (掌握) ① 人群中女患者多于男患者，但女患者病情往往较男患者轻； ② 男患者的母亲是患者，女患者的双亲之一是患者； ③ 男患者的女儿都发病，儿子都正常； 女患者的子女均有 1/2 发病； ④ 系谱中可见连续传递现象。
    • Ø对于X连锁显性遗传病来说，女性有两条X染色体，其中任何一条X 染色体上存在致病基因都会发病，而男性只有一条X染色体，所以 女性发病率约为男性的2倍。 Ø男性患者病情较重，而女性患者由于X染色体的随机失活，病情较 轻且常有变化。
  • 四、X 连锁隐性遗传
    • n 如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，且为隐性基因，即 带有致病基因的女性杂合子不发病，称为X连锁隐性（X-linked recessive，XR）遗传病。
    • X连锁隐性遗传的特征 ① 人群中男患者远多于女患者，系谱中往往只见到男患者； ② 双亲无病，儿子可能发病，女儿不会发病；儿子的致病基因来自 携带者母亲； ③ 男患者的 兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥可能是患者； ④ 由于大多数 XR 病（如血友病）有致死效应， 故男患者的外祖父、 外孙发病少见；外祖父发病时，舅父不会发病； ⑤ 若女性发病，其父亲 一定是患者，母亲是患者或携带者。
  • 五、Y 连锁遗传
    • Ø如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，随Y染色体而在上下代 之间进行传递，称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance）。 Ø Y连锁遗传的传递规律比较简单，具有Y连锁基因者均为男性，这些基 因将随Y染色体进行父→子、子→孙的传递，因此又称为全男性遗传 （holandric inheritance）或限雄性遗传（holandric inheritance）。
  • 六、两种单基因病或性状的独立传递
    • 人类两种单基因性状或单基因病伴随遗传的现象是普遍存在。 n在临床上，一个家系中同时存在两种单基因病，而控制这两种单 基因病的致病基因位于不同对染色体，即非同源染色体上，其遗 传方式符合自由组合定律。
  • 七、两种单基因病或性状的联合传递
    • n如果一个家系中同时存在两种单基因病，而控制这两种单基因 病的致病基因位于同一对染色体，即同源染色体上，其遗传方 式符合连锁与交换定律。
• 第三节 单基因遗传效应的影响因素
  • 一、遗传背景
  • 二、基因多效性与遗传异质性
    • （一）基因多效性
      • 基因多效性（gene pleiotropy）是指一个或一对基因可以产生多种表型效应，又称为一 因多效。
    • （二）遗传异质性
      • 遗传异质性（genetic heterogeneity）是指表型相似而基因型不同的现象，又称为多因一 效。遗传异质性可分为等位基因异质性与基因座异质性两种类型。
      • 1．等位基因异质性
      • 2． 基因座异质性
  • 三、延迟显性与遗传早现
    • （一）延迟显性
      • 延迟显性（delayed dominance）是指有些 AD 病，在生命的早期，杂合子携带的致病基 因并不表达，或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只有达到一定年龄，致病基因才表 达或才充分表达并表现出疾病的现象。例如 Huntington 舞蹈病患者（Aa）青春期无任何临 床表现，直到 35～40 岁时才发病，少数患者直到 60 多岁才发病。多数患者以四肢不自主的 舞蹈样动作为首发症状，开始时不自主运动较轻，随着年龄的增加，病情加重，可出现精神 症状，智能衰退，最终进展为痴呆。另外，脊髓小脑性共济失调等也是延迟显性的遗传病， 大多数患者也在 35～40 岁时发病。
    • （二）遗传早现
      • 遗传早现是指某些延迟显性遗传病（主要是 AD 病）在世代传递过程中，发病年龄逐代提前、病情逐代加重的现象。
  • 四、限性遗传与从性遗传
    • （一）限性遗传
      • 限性遗传（sex-limited inheritance）是指位于常染色体上的某些基因表达受性别限制， 只能在一种性别表达，在另一性别完全不表达。
    • （二）从性遗传
      • 从性遗传（sex-influenced inheritance）是指位于常染色体上的基因在不同性别的表达程 度和表达方式不同，从而造成男女性状分布上的差异。
  • 五、遗传印记与 X 染色体失活
    • （一）遗传印记
      • 来自父方和母方的同源染色体或等位基因存在功能上的差异，传给子女时可形成不同表 型的现象称为遗传印记或亲代印记或基因组印记。
    • （二）X染色体失活
      • 一般说来，女性一半细胞父源 X 染色体失活，另一半细胞 母源 X 染色体失活。
• 第四节 分子病
  • n由于基因突变导致蛋白质的分子结构或合成的 量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病称 为分子病。
  • 一、血红蛋白病
    • （一）血红蛋白及其遗传控制
      • 1．血红蛋白的组成与种类
        • 血红蛋白（hemoglobin，Hb）是含有4条肽链的珠蛋白和4 个血红素组成的结合蛋白。每条肽链结合1个血红素构成1个单体，4个单体聚合成1个球状血 红蛋白分子。每个珠蛋白分子含有两条类α链（α链和ζ链）和两条类β链（β链、ε链、γ链和δ 链）。理论上，类α链和类β链的不同组合可构成人类8种血红蛋白，但实际只存在6种血红蛋 白。这6种血红蛋白包括Hb Gower Ⅰ（ζ2ε2）、Hb Gower Ⅱ（α2ε2）、Hb Portland（ζ2γ2）3 种胚胎血红蛋白、1种胎儿血红蛋白HbF（α2γ2）和Hb A（α2β2）、HbA2（α2δ2）2种成人血 红蛋白。γ链有两种亚型：第136位为甘氨酸的γ链称Gγ，第136位为丙氨酸的γ链称Aγ。因此， HbF（α2 Aγ2、α2 Gγ2）和Hb Portland（ζ2 Aγ2、ζ2 Gγ2）均有两种亚型（表5-5）。
      • 2.血红蛋白的遗传控制
        • （1）α 珠蛋白基因簇
          • α 珠蛋白基因簇位于 16 号染色体短臂
        • （2）β 珠蛋白基因簇
          • ：β 珠蛋白基因簇位于 11 号染色体短臂
      • 3．血红蛋白的演变
    • （二）异常血红蛋白病
      • 1．异常血红蛋白的命名
        • 早期发现的异常血红蛋白用大写英文字母表示，如 HbC、 HbM、HbS 等；1960 年起，增加地名命名法，即用发现异常血红蛋白的地名命名异常血红 蛋白，如 Hb Torino、Hb Sydney 等；对于原来处于同一泳动位置，后来发现属不同异常血 红蛋白的，则在原命名的字母后加上发现该异常血红蛋白的地名予以区别，如 HbM Boston、 HbG Chinese 等。
      • 2．血红蛋白基因突变的类型
        • （1）碱基替换
        • （2）碱基缺失或插入
        • （3）融合基因
      • 3．异常血红蛋白病
        • （1）镰状细胞贫血
          • 镰状细胞贫血（sickle cell anemia）是因 β 珠蛋白基因碱基替换， 第 6 位密码子 GAG 变成 GUG（DNA 链为 GTG），相应地 β 链第 6 位谷氨酸被缬氨酸取代， 形成异常血红蛋白 HbS 所致。
    • （三）地中海贫血（掌握）
      • 地中海贫血简称地贫，也称为珠蛋白生成障碍性贫血，是由于珠蛋白基因缺失或缺陷， 导致某种肽链的合成速率降低或完全不能合成所致。地中海贫血患者的两种血红蛋白肽链之 一种因基因异常而缺乏，另一种则相对过多，类 α 链和类 β 链不平衡。患者红细胞内多余的 肽链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和柔韧性，引起溶血性贫血。 地中海贫血因地中海地区居民患病率高而得名，但实际上，该病世界各地均有分布。地 中海贫血有多种类型，如 α 地中海贫血、β 地中海贫血、γ 地中海贫血等，其中，α 地中海 贫血和 β 地中海贫血是两种主要类型。如果基因异常导致 α 链或 β 链完全不能合成，则称为 α 0 地中海贫血或 β 0地中海贫血；如果基因异常导致 α 链或 β 链合成减少，则称为 α ＋地中海 贫血或 β ＋地中海贫血。
      • 1．α 地中海贫血
        • （1）Hb Bart′s 胎儿水肿综合征
          • Hb Bart′s 对氧的亲和力很高，在氧分压低 的组织中，不易释放氧，造成组织缺氧而致水肿。患病胎儿肝脾大，四肢短小，全身水肿， 腹部因有腹水也隆起，故名 Hb Bart′s 胎儿水肿综合征（hydrops fetalis syndrome）。胎儿多 于妊娠 30～40 周死亡或早产后半小时内死亡
        • （2）HbH 病
        • （3）标准型 α 地中海贫血
        • （4）静止型 α 地中海贫血
      • 2．β 地中海贫血（了解）
        • （1）重型 β 地中海贫血
          • 患者基因型为 β 0 /β0 或 β 0 /β+，前者完全不能合成 β 链，后者 β 链合成量很少，大量“过剩”的 α 链沉积于红细胞膜上，引起严重溶血反应，同时 γ 链代偿性 表达增加使 HbF（α 2γ 2）升高（可达 50%～90%）。患儿出生后几个月便可出现严重的进行 性溶血性贫血；贫血、组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，导致骨质受损而 疏松，出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”；贫血、组织缺氧刺 激骨髓外造血，可出现肝脾大
        • （2）中间型 β 地中海贫血
          • 患者通常是某种 β 地贫变异型的纯合子，如 β +（高 F）/β+ （高 F），伴有 HbF（α 2γ 2）升高；或是两种不同变异型地贫的双重杂合子，如 β + /δβ+。患者 的临床表现介于重型和轻型之间。
        • （3）轻型 β 地中海贫血
          • 患者基因型为 β 0 /βA或 β + /βA，机体可以合成相当量的 β 链，只 有轻度贫血，甚至可由于代偿而无症状。本病特点是 HbA2 或 HbF 升高。 与主要由于大片段基因缺失所致的 α 地中海贫血不同，绝大多数 β 地中海贫血是由于基 因突变引起转录、翻译障碍或转录产物加工缺陷所致。
  • 二、血浆蛋白病
  • 三、受体蛋白病
  • 四、膜转运载体蛋白病
• 第五节 先天性代谢病
  • n又称遗传性酶病 n是由于基因突变导致酶蛋白分子的 结构或数量异常，引起相应代谢紊 乱而导致的一类疾病。
  • 一、氨基酸代谢病
    • （一）苯丙酮尿症
      • 苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种较常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢 病，因患者尿中含大量苯丙酮酸而得名。我国新生儿苯丙酮尿症的发病率约为 1/16 500。
      • 1．经典型 PKU
        • 此型占 PKU 的绝大多数，是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变，导致肝 细胞中缺乏苯丙氨酸羟化酶所引起。苯丙氨酸和酪氨酸的代谢如图 5-33 所示。苯丙氨酸羟 化酶缺乏，使苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累。酪氨酸生成减少，加 之过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸羟化酶及多巴脱羧酶活性，从而影响多巴胺、去甲肾上腺素、 肾上腺素等儿茶酚胺的合成。酪氨酸的减少也影响黑色素的合成。过量的苯丙氨酸使旁路代 谢活跃，产生大量苯丙酮酸及其衍生物苯乳酸、苯乙酸；这些旁路产物由尿液和汗液排出， 使患儿的毛发、皮肤和尿液散发出腐臭气味；旁路产物抑制 L-谷氨酸脱羧酶活性影响 γ-氨 基丁酸的生成，抑制 5-羟色胺脱羧酶活性使 5-羟色胺生成减少。γ-氨基丁酸和 5-羟色胺的减 少导致脑发育障碍。
      • 2．非经典型 PKU
      • 3.治疗
        • 目前临床上常在婴儿出生 后立即进行PKU的筛查，一 经确定，立即给患儿停乳， 喂给低苯丙氨酸水解蛋白， 禁荤食、乳类、豆类和豆制 品，可以达到临床痊愈。
        • Ø 新生儿筛查 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，已经肯定，立即 给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品， 可以达到临床痊愈。
  • 二、糖代谢病
    • （一）半乳糖血症（掌握）
      • 由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷引起，为常染色体隐性遗传， 致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。
      • Ø 临床表现： 主要表现为患儿对乳糖不耐受， 婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出 现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、 智力发育不全等。
      • 预防及治疗 饮食中摒除半乳糖。一经确诊,患儿应立刻停用 乳类 ( 人乳、牛乳、奶 粉 ), 改用豆浆 、豆乳、米粉等,并辅以维生素、脂肪等营养必需物质。严 重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 ü 新生儿筛查可早期诊断。 ü 可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。
    • （二）糖原贮积病
  • 三、脂类代谢病
  • 四、核酸代谢病