第二十八章 肝炎病毒 254

肝炎病毒，甲型肝炎病毒，详细总结了生物学性状，致病性，免疫性，微生物学检查法。乙型肝炎病毒，邴型肝炎病毒，丁型肝炎病毒。

第二十八章 肝炎病毒 254

• 教学大纲 1、掌握乙肝病毒的性状、传播方式，血清 学检查的临床意义。 2、熟悉甲肝病毒性状、致病性和免疫性， 血清学检查防治原则。乙肝病毒的发病 与免疫特点，特异性预防。 3、了解HCV，HDV，HEV，HFV， HGV和TT型肝炎病毒的形态结构，传播 途径。
• 执业医师大纲 1.甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝 炎病毒、戊型肝炎病毒丁型肝炎病毒 （1）生物学性状 （2）致病性与免疫性 （3） 微生物学检查和预防措施
• 概述 引起病毒性肝炎，目前危害人类健康的感染 病。具有传染性强、传染源和传播途径复杂，流 行地区广泛，发病率较高的特点。 1989年9月29～30日日本东京召开的国际非甲 非乙型肝炎及经血传染病学术会议上，按照致病 的病毒种类不同，将病毒性肝炎分为A、B、C、D 和E五型,即甲、乙、丙、丁、戊五型。近年来又 相继提出“庚型肝炎” 病毒(GBV-C Virus或HGV) 和TTV的病原学问题。
• 第一节 甲型肝炎病毒 254
  • 一 、生物学性状
    • （一）形态与结构
      • 1 、球状， 直径27nm ， 无包膜， 20 面对称体， 有饱满和空心两种颗粒。 2 、+ssRNA，约7.4kb ，分5’非编码区、编码区和3’非编码区。编码一个大的结构蛋白， 断裂成VPI、VP2 、VP3 ， VP4 四种多肽--衣壳蛋白. 3 、仅一个血清型。
    • （二）抵抗力
      • 4 、对外环境抵抗力较肠道病毒强。
    • （三）动物模型与细胞培养
      • 5 、可在多种灵长类动物细胞中生长， 需数周至数月 6 、黑猩猩、狨猴及猕猴等均对HAV 易感。
  • 二、致病性与免疫性
    • （一）传染源与传播途径
      • HAV 的传染源为急性期病人和隐性感染者，两者的比例大概是1:4。 主要由粪—口途径传播 。
      • 1、经水传播：饮水水源被粪便污染引起。 2、经食物传播：水产品(田螺、牡蛎、蟹等)在养殖、 运输过程中或食物在采集、制作和销售过程中 被污染 3、日常生活接触传播： 通过带甲肝病毒的粪便污 染手、餐具、玩具、用具、卫生设施及苍蝇等， 直接或间接经口腔传人消化道
      • 1988 年1 月至3 月， 上海市发生了一次世界历史上罕见的甲型肝炎暴发流行事件。主要原因是市民食用了来自江苏省启东县被甲肝病毒污染的不洁毛蚶、加之没有良好的饮食卫生习惯。上海直接查出的感染者就有31 万， 按照医学上的规律，没有进入临床但携带甲肝病毒的患者是感染者的四倍， 这意味着当时上海全市的1200 万人口中有150万人携带了甲肝病毒。
    • （二）致病与免疫机制
      • 致病
        • HAV 经口侵入人体后首先在口咽部或唾液腺中初步增殖， 然后到达肠黏膜及肠道局部淋巴结中大量增殖并侵入血流形成病毒血症， 最终侵犯靶器官肝脏， 在肝细胞中增殖后随胆汁排入肠道并通过粪便排出。甲型肝炎病人有明显的肝脏炎症，出现肝细胞肿胀、核增大、气球样变性及炎症细胞浸润等病理改变， 临床上表现为无黄疸型肝炎和黄疸型肝炎两种类型， 前者以中等程度发热、乏力、厌食、恶心、呕吐、腹痛、肝脾大、血清中丙氨酸转移酶（ ALT ） 升高等肝脏炎症的典型临床特征， 后者除有上述的临床表现外还可出现皮肤及巩膜黄染、尿色深黄和黏土样粪便等。一般情况下， 病程持续约3 ～4 周， 预后良好。静脉药瘾者、男同性恋者、HIV 感染者以及慢性肝病病人等特殊人群感染HAV 后可表现为重症肝炎。
      • 免疫机制
        • HAV 的显性感染或隐性感染均可诱导机体产生持久的免疫力。
  • 三、微生物学检查法
    • HAV 诊断主要使用血清学检查和病原学检查为主。 血清学检查使用免疫法。 病原学检查是检查粪便中的一切。
  • 四、防治原则
    • 1. 一般性预防:切断传播途径为主的 综合性预防措施。 2. 被动免疫：免疫球蛋白预防， 0.1~0.2ml/kg体重。 3. 主动免疫：甲型肝炎减毒活疫苗 甲型肝炎灭活疫苗
• 第二节 乙型肝炎病毒 257
  • 一、生物学性状
    • （一）形态与结构
      • 1、形态与结构 • 结构：完整的HBV颗粒（ Dane颗粒），呈球形，42nm，具有 双层衣壳 – 1.外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋白质组成 含有——乙型肝炎表面抗原（HBsAg） ——多聚人血清白蛋白受体（PHSAr）即吸附位点 ——前S抗原（Pre-S1.2） – 2.内衣壳 20面体，含有 » 乙型肝炎核心抗原（HBcAg） » 乙型肝炎e抗原（HBeAg） – 3.核心：DNA及DNA聚合酶
    • （二）基因组结构与编码蛋白
      • 核酸为不完全双链环状DNA（未闭合环状双链 DNA） • 长链——负链O（L-）—为模板，编码病毒蛋白，含有4个开放读码框架（ORF） • 短链——正链（S+）
    • （三）HBV的复制
    • （四）HBV的血清型和基因型
    • （五）动物模型与细胞培养
      • 黑猩猩对HBV易感， 细胞培养未获成功
    • （六）抵抗力
      • 在外环境抵抗力强。低温、干燥、紫外线均有耐受性。不宜以HBsAg 存 在与否作为HBV灭活的标志。
    • （七）抗原组成
      • 1）表面抗原（HBsAg）
        • – 三种颗粒上均有 – 大量存在于患者血中，是HBV感染的主要标志 – 具有弱抗原性，抗体HBsAb为中和抗体，建立 免疫标志和筛选献血员的必检指标。 – 是制备疫苗的最主要成分 – HBsAg有不同的亚型，各亚型有共同的a抗原表 位和两组相互排斥的抗原表位(d/y、w/r)，组 合成4个亚型，即adr（汉族）、adw、ayr、 ayw（维族）， 各亚型间有交叉免疫
      • 2）核心抗原（HBcAg）
        • – 存在于Dane颗粒上 – 血中不能检出（仅存在于肝细胞内） – 抗原性强，其抗体HBsAb——无中和作用 ——IgM—提示HBV正在复制， 具有强传染性 ——IgG—持续时间长， HBV感染过的标志
      • 3）e抗原（HBeAg）
  • 二、致病性与免疫性
    • （一）传染源
      • （血清传染性） – 病人——潜伏期，急性期，慢性活动期 – 携带者——更危险
    • （二）传播途径
      • 1.血液、血制品及医源性传播
      • 2.母婴传播
      • 3.性传播及密切接触传播
    • （三）致病与免疫机制
      • 致病机制尚未完全清楚，病毒并不直接 引起肝细胞损伤，机体的免疫病理反应 可能为肝细胞损伤的主要原因。
    • （四）临床表现
      • • Acute infection急性感染：发热、不适、厌食、 呕吐、寒战、 黄疸、恢复。 • Fulminant hepatitis暴发型肝炎： 1% 黄疸病人，可致死，肝严重受损，腹 水，出血。 • Chronic infection 慢性感染：转氨酶 水平高、主要传染源，10% 可发展为肝硬化和肝衰竭、肝癌
  • 三、微生物学检查法
    • （一）HBV抗原、抗体检测
      • 用ELISA 检测病人血清中HBV 抗原和抗体是目前临床上诊断乙型肝炎最常用的检测方法。主要检测HBsAg 、抗-HBs 、HBeAg 、抗-HBe 及抗-HBc（俗称“两对半”），必要时也可检测PreS1抗原和PreS2 抗原。
      • 1.HBsAg和抗-HBs
        • HBsAg 大量存在于感染者的血液中， 是机体感染HBV 后最先出现的血清学指标,HBsAg 阳性见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者，是HBV 感染的重要标志， 也是筛选献血员的必检指标。急性肝炎恢复后， 一般在1~4 个月内HBsAg 消失， 若持续6 个月以上则认为已向慢性肝炎转化。无症状HBV 携带者的肝功能正常， 但可长期HBsAg 阳性。HBsAg 阴性并不能完全排除HBV 感染， 需注意因S基因突变或低水平表达导致的诊断逃逸。抗-HBs 是HBV 的特异性中和抗体， 见于乙型肝炎恢复期、既往HBV 感染者或接种HBV 疫苗后。抗-HBs 的出现表示机体对乙型肝炎有免疫力。
      • 2.HBeAg和抗-HBe
        • HBeAg 是PreC蛋白翻译加工后的产物， 其消长与病毒颗粒及病毒DNA多聚酶的消长基本一致， 因此HBeAg 阳性提示HBV 在体内复制活跃， 有较强的传染性， 如转为阴性，表示病毒复制减弱或停止。若持续阳性则提示有发展成慢性肝炎的可能。抗-HBe 阳性表示机体已获得一定的免疫力， HBV 复制能力减弱， 传染性降低。但在PreC 基因发生变异时， 由于变异株的免疫逃逸作用， 即使抗-HBe 阳性， 病毒仍大量增殖， 因此， 对抗-HBe 阳性的病人也应注意检测其血中的HBV DNA ， 以全面了解病毒的复制情况。
      • 3.抗-HBc
        • HBcAg是病毒的衣壳蛋白， 其外有包膜包裹， 仅存在于病毒颗粒内及感染的肝细胞中， 一般不在血液循环中游离存在， 不易在血清中检出， 故不用于常规检测。抗HBc 产生早， 滴度高，持续时间长， 几乎所有急性期病例均可检出。抗-HBc IgM 阳性提示HBV 处于复制状态，具有强的传染性。抗-HBc IgG 在血中持续时间较长， 是感染过HBV 的标志， 低滴度的抗-HBc IgG 提示既往感染，高滴度提示急性感染。
    • （二）血清HBV DNA检测
  • 四、防治原则
    • （一）主动免疫
      • 免疫球蛋白预防，0.08ml/kg体重，两个月后再注射一次
    • （二）被动免疫
      • 第一代疫苗，患者血液中HBsAg经甲醛灭 活，安全性差。 第二代疫苗：基因工程疫苗，将编码 HBsAg的基因克隆到酵母菌中高效表达。
• 第三节 丙型肝炎病毒 264
  • 一、生物学特性
    • （一）形态结构
      • 球形包膜病毒， 直径30 一60nm, 有刺突包 膜蛋白EI 和E2 ， 其基因有高度变异性， 导致其抗原 性快速变异， 引起免疫逃逸使病毒持续存在一慢性肝 炎。也是其疫苗难研制的主要原因 基因组为+ssRNA ， 长约9.5kb ， 分结构区和非结构区。
    • （二）基因分型
      • 现分为67个基因型， 至少100个基因亚型。 欧美、美洲、亚洲各国：Ⅰ 型为主，Ⅱ型为辅 我国：Ⅱ 型为主 Ⅴ、Ⅵ 型主要见于东南亚。
    • （三）培养特性
      • 细胞培养未获成功。.黑猩猩对HCV 易感。
    • （四）抵抗力
      • 抵抗力不强
  • 二、致病性与免疫性
    • 1、 传染源：急慢性HCV病人和携带者 2、传播途径： 经血传播：途径与乙肝相似。 母婴垂直传播：机率很低(0~9％) 3、 临床表现 一般临床症状较轻，多为亚临床型，易发 展成慢性（约80%），部分到肝硬化和肝癌。 4、 免疫性 感染后免疫力较低，可发生再感染。
  • 三、微生物学检查法
    • 1.检测病毒核酸
    • 2.检测抗体
  • 四、防治原则
    • 目前尚无疫苗。
• 第四节 丁型肝炎病毒 266
  • 一、生物学特性
    • 圆球，有包膜病毒，直径35~37nm，-ssRNA， 长1680bp。缺陷病毒，必须有HBV辅助才能复 制。 包膜蛋白并非为HDV的基因产物，而是由HBV编码产生的HBsAg。 可感染黑猩猩、旱獭和北京鸭。 细胞培养未获成功
  • 二、致病性与免疫性
    • 1.传染源和传播途径 HBV/HDV病人，尤其是慢性HDV感染者是重要传 染源。 传播途径同乙型肝炎。 2.致病性 联合感染(Coinfection): HBV和HDV同时感染。 重叠感染(Superinfection): 原是慢性乙肝或无 症状HBV携带者再感染HDV。 3.免疫性 感染后可产生抗-HD抗体，但不能防止再感染。
  • 三、微生物学检查法
    • 1.抗原抗体检测
    • 2.HDV RNA检测
  • 四、防治原则
    • 防治原则和乙型肝炎相同。 1)对献血员进行筛查。 2)广泛接种HBV疫苗。
• 第五节 戊型肝炎病毒 267
  • 一、生物学特性
    • 1. 形态结构:球形无包膜,直径平均32-34nm， 表面有突起和刻缺。有空心和实心两种颗 粒，酷似杯状。 2. 基因组为+ssRNA，全长7.2-7.6kb，分结 构区和非结构区。有8个基因型，我国以 Ⅰ型和Ⅳ型为主。 3.对外环境抵抗力较低。 4.黑猩猩、食蟹猴、猕猴可感染HEV。
  • 二、致病性与免疫性
    • 1. 传染源和传播途径 病人和携带者:潜伏期末期和急性期早期传染性强。 经粪-口途径(feces-oral transmission)传播。 2. 青壮年发病率高，儿童和老年人显性感染率低。 3. 多数患者发病后6周自限性痊愈，不发展为慢性。孕 妇病死率高 4.病后有一定免疫力，但持续时间短。
    • 案例 • 1955年12月至1956年1月20日印度新德里戊肝爆发 流行，原因是水源被一次性污染，病例约97000例， 病例几乎遍及新德里全邦，当时误认为是甲肝， 在建立了戊肝病原学诊断方法后，对当时保存的 血清标本反复检测，证实为戊肝。 • 1986年-1988年新疆南部因连续暴雨，洪水泛滥引 起水源被带有HEV的粪便污染，发生了10多万人发 病的持续性大流行，700余人死亡。
  • 三、微生物学检查法
  • 四、防治原则
    • 1. 一般性预防： 同甲肝，切断传播途径 为主的综合性预防措施 2. 被动免疫：注射免疫球蛋白预防，0.1- 0.2ml/kg体重， 3. 主动免疫：戊型肝炎疫苗(核酸疫苗) 正在研制中。