导图社区 药理学·药物代谢动力学
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药理学·药物代谢动力学
跨膜转运
跨膜方式
被动转运
特点
顺浓度梯度转运
不需要载体，膜无特殊选择性
不消耗能量
无饱和现象和竞争抑制
类型
滤过/水溶性扩散
定义
水溶性的药物分子，借助流体静压或渗透压，经质膜的水性通道而进行的跨膜转运
直径，4~8Å
MW<100Da
小分子水溶性物质
简单扩散/脂溶性扩散
脂溶性药物，溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜
速度，取决于药物的油水分配系数、膜两侧药物浓度差
因素
膜两侧药物浓度差、脂溶性、MW、pKa
载体转运
机制
转运体
选择性
饱和性
竞争性
结构、部位的特异性
主动转运
逆浓度、逆电化学差
耗能
易化扩散
顺浓度、顺电化学差
不耗能
扩散速度快
膜动转运
胞饮/吞饮/入胞
某些液态蛋白或大分子物质，质膜内陷形成吞饮小泡，而进入细胞
胞吐/胞裂外排/出胞
胞质内的大分子物质，以外泌囊泡的形式排出细胞
影响因素
药物的解离度和体液的酸碱度
分子型（非解离型）
极性低，疏水而亲脂，易过细胞膜
离子型
离子障现象
解离型药物，极性高、不易通过质膜脂质层的现象
表现
酸性或碱性较强的药物，在胃肠道基本离子化，吸收较困难
弱酸性药物，在酸性胃液中分子型多，吸收快
弱碱性药物，在酸性胃液中离子型多，碱性的小肠液中分子型多
弱酸性药物，在酸性尿中，分子型多，重吸收多，排泄慢
极性高，脂溶性小，不易过质膜的脂质层
药物解离程度，取决于体液pH、药物解离常数Ka
pH值的微小变动——显著影响药物的解离和转运
解离度pKa(Ka的负对数)——指药物解离50%时，所在体液的pH
药物浓度差、细胞膜通透性、面积、厚度
Fick定律
跨膜转运速率——通透量，药物浓度差——C1-C2
血流量
影响膜两侧的药物浓度差
细胞膜转运蛋白的量和功能
营养状况、蛋白摄入，影响转运蛋白的数量
基因型，影响转运蛋白的功能
体内过程
吸收
概念
药物，自用药部位进入血液循环的过程
血管外给药途径
静脉>吸入>舌下、直肠>肌内>皮下>口服>皮肤
口服给药
方式
胃肠道，简单扩散
小肠，主要吸收部位
pH近中性，黏膜面积广，缓慢蠕动
黏膜吸收面积、内容物的拌和作用、胃肠道的酸碱性
服药时饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、药物颗粒大小
与内容物的理化性相互作用，与胃酸、酶类的作用，与内生菌群的作用
首过消除/首过代谢/首过效应/ 第一关卡效应
从胃肠道吸收的药物，在到达全身血液循环前，被肠壁和肝脏部分代谢，从而使有效药物量减少的现象
注射给药
静脉注射
迅速而准确，入全身血液循环
无吸收过程
肌内注射、皮下注射
速度>口服
速度，肌内>皮下
水溶剂，吸收迅速
油剂、混悬剂，局部滞留、吸收慢、作用持久
部位血流量，药物剂型
cap，简单扩散、滤过
动脉注射
危险性大，极少使用
局麻
皮下、相关组织——浸润麻醉
外周神经干——区域麻醉
吸道吸入给药
吸入性麻醉药、治疗性气体、易气化的药物
原因
难溶、水溶液不稳定
肺泡表面积大，肺血流量丰富，气态药物可迅速吸收
局部用药
作用
在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用
经典
直肠给药
避免或减轻首过消除
血液循环不经过肝脏，直肠中下段的cap经下、中痔静脉，直入下腔静脉
吸收迅速，但不规则
皮肤途径给药
意义
维持较长时间的血浆浓度
舌下给药
很大程度上避免首过消除
血流丰富的颊黏膜吸收，直接入全身循环
分布
吸收后，药物从血液循环到达各器官和组织的过程
组织器官血流量，与血浆蛋白、组织细胞的结合能力
转运蛋白的数量和功能、体液pH、生理屏障
药物的分子量、化学结构、脂溶性、pKa、极性、粒径等
组织器官血流量
血流量越丰富的组织和器官，分布速度越快、转运量越多
再分布作用——先向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移的现象
血浆蛋白的结合率
结合型药物
弱酸性——清蛋白
弱碱性——α1-酸性糖蛋白
脂溶性强——脂蛋白
游离型药物
D(游离型药物)，DP(结合型药物)，P(血浆蛋白) KD(解离常数)，PT(血浆蛋白总量)
游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白的亲和力
不能跨膜转运，血液中的暂时贮存形式，暂时失去药理活性
特异性低，有饱和现象，竞争性置换(同载体药物、内源性代谢物)
结合型和游离型，动态平衡
影响药物的分布、转运速度、作用强度、消除速率
组织细胞结合
药物与组织的特殊亲和力，选择性分布
一种储存方式
不可逆结合的毒性作用，极少数
体液pH和药物的pKa
ECF，pH≈7
ICF，pH≈7.4
弱酸性药物，ECF>ICF
弱碱性药物，ICF>ECF
血浆pH↑，弱酸性药物，ICF→ECF
血浆pH↓，弱酸性药物，ECF→ICF
体内屏障
血脑屏障
组成
脑脊液与脑组织的屏障
血液与脑脊液的屏障
血液与脑组织的屏障
连续性无膜孔的cap
星形胶质细胞
某些大分子、水溶性或解离型药物难入 脂溶性高，被动扩散
胎盘屏障
胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障
胎盘对药物的转运，无屏障作用，通透性同cap
血眼屏障
血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障
脂溶性药物，MW<100Da的水溶性药物，通过
局部滴眼、眼周边给药（结膜下注射、球后注射，结膜囊给药）等
维持眼内的足量药物浓度
代谢/生物转化
药物吸收后，在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应的过程
反映了机体对外来性物质或药物的处置能力
代谢意义
部位
肝脏
胃肠道、肺、皮肤、肾等
结果
灭活
药理活性下降或消失
极性增加
易排出
活化
前体激活
前药——活化后，才能产生药理作用的药物
转化物有活性，而前体无活性
代谢激活
前体和转化物均有活性
代谢时相
I 相反应
实质
氧化、还原、水解反应
引入或脱去功能基团→极性↑
II 相反应
结合反应
极性基团与内源性物质共价结合→极性大、水溶性高的结合物，经尿排泄
相关酶类
微粒体酶系
肝细胞或其他细胞内质网的亲脂性膜
非微粒体酶系
结合酶、水解酶、还原酶、脱氢酶等
肝脏的代谢酶类
cytP450单加氧酶系CYP(450)/肝药酶
亚铁血红素－硫醇盐蛋白超家族
参与内源性物质、外源性物质的代谢
肝细胞，内质网
分类
氨基酸序列的同一性
家族——序列相似>40%，阿拉伯数字表示
亚家族——家族内，序列相似>55%，英文字母表示
同工酶——阿拉伯数字表示
18个家族，42个亚家族，64个酶
CYP3A，代谢50%以上的药物
CYP1,2,3——介导绝大多数药物的代谢
底物选择性低
酶活性的变异性大，易受多种因素影响
遗传、年龄、性别、营养状况、疾病状态等
DH(未经代谢的原形药物)，DOH(代谢产物)
辅酶II、cytb5→两个H+→氧分子(羟化，生成水)
含黄素单加氧酶系FMO
参与 I 相的氧化反应，水溶性药物的代谢为主
6个超家族，FMO3最丰富
代谢产物基本无活性
不被诱导或抑制
烟碱、西咪替丁、雷尼替丁、氯氮平、伊托必利等
环氧化物水解酶系EH
将某些药物经CYP代谢后、生成的环氧化物，水解成无毒或毒性很弱的代谢物
可溶性环氧化物水解酶sEH
细胞质
微粒体环氧化物水解酶mEH
内质网膜
结合酶系
主要参与II相反应
内质网(葡萄糖醛酸转移酶)、细胞质
反应速度>I相反应的酶系，可迅速终止代谢物毒性
葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、GSH-S-转移酶等
脱氢酶系
乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、LDH、二氢嘧啶脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、G-6-P脱氢酶、11β-羟基类固醇脱氢酶等
遗传因素
微粒体酶活性差异为主
是药物代谢差异的决定因素
代谢酶的诱导与抑制
酶抑制剂
使代谢酶活性降低、药物代谢减慢的药物
酶诱导剂
使代谢酶活性增高、药物代谢加快的药物
改变药物作用的持续时间与强度
被诱导程度，受表型、基因型遗传多态性的影响
可诱导性——野生型纯合子>野生型杂合子>突变型纯合子
自身诱导作用
药物产生耐受性的重要原因
药物本身，就是其诱导的代谢酶的底物
肝血流的改变
决定肝脏药物清除率的重要因素
其他因素
环境、昼夜节律、生理因素、病理因素等
排泄
药物以原形或代谢产物的形式，经不同途径排出体外的过程
药物体内消除的重要组成部分
肾脏排泄
肾小球滤过
肾小球，cap膜孔较大
药物分子大小、血浆内药物浓度、GFR
结合型药物、游离型药物及其代谢产物
肾小管分泌
近曲小管，主动分泌——酸性药物转运机制、碱性药物转运机制
亲和力高低
药物对转运体的亲和力远高于血浆蛋白
竞争抑制
分泌速度，不受血浆蛋白结合率的影响
肾小管重吸收
血、尿的pH，pKa
3~8，6~10的药物易受影响
非解离型，极性低、脂溶性大
简单扩散
消化道排泄
胃肠道壁脂质膜→简单扩散→胃肠腔，洗胃
肠上皮细胞膜，P-糖蛋白→主动分泌→胃肠腔
肝脏转化→胆汁→肠腔→粪便
肝脏转化→胆汁→肠腔→小肠上皮→肝
肠肝循环
延长药物的血浆半衰期和作用维持时间
其他途径
汗液、唾液、泪液、乳汁等
脂溶性分子型药物，腺上皮细胞的简单扩散，与pH有关
主动转运，入腺体导管
挥发性，肺
房室模型
将整个机体视为一个系统，按动力学特性划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统
房室——体内某些部位接受或消除药物的速率相似的组别
速率论——药物在体内各组织或器官的转运速率
一室模型
假设给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室
各组织的药物水平，随血浆药物浓度的变化而平行变化
二室模型
假设药物入体后，瞬时就在中央室分布而达到动态平衡，再在周边室分布而达到动态平衡，将机体分为两个独立系统
中央室——血流丰富，药物能瞬时分布且达到平衡的部分
血液、心、肝、脾、肺、肾等
周边室——血液供应较少，或血流较慢，药物分布和平衡时间较长的部分
骨骼、脂肪、肌肉等
药-时曲线——双指数衰减
分布相/α相
血浆药物浓度，迅速下降
主要反映分布过程
消除相/β相
血浆药物浓度，缓慢下降
主要反映消除过程
动力学过程的数学公式——
Ct——t时的血浆药物浓度 α——分布相的速率常数 β——消除相的速率常数 B——B相段外延至纵坐标的截距 A——实际血浆药物浓度-B相段上各点的数值，再在同一张图上作图得一直线，将此线外延至纵坐标的截距
多室模型
三室模型
在二室模型的基础上，加上第三房室而形成的房室模型
第三房室
从周边室划出的，比周边室分布更慢的组织、器官、细胞
机体内，按分布速率分成多个房室的模型
药物消除动力学
血药浓度－时间关系
绝大多数药物的作用强弱与血药浓度平行
静脉注射，曲线，急速下降的分布相、缓慢下降的消除相组成
口服给药，曲线，迅速上升的吸收相、缓慢下降的消除相组成
药物消除动力学类型
体内药物浓度随时间变化——
C——初始药物浓度 t——时间 Ke——速率常数
n=1——一级消除动力学
n=0——零级消除动力学
一级消除动(线性动力学过程)
指单位时间内消除药物比例
药物按恒定比例消除
单位时间内，消除量与血浆浓度成正比
半衰期恒定
曲线，呈指数衰减
C为药物浓度，Ke为消除速率常数
消除时，血浆药物浓度衰减规律
负值，表示药物经消除而减少
适用于大多数药物
零级消除动力学(非线性动力学)
指单位时间内消除药物的量恒定
药物，以恒定速率消除
半衰期不恒定，随给药剂量或浓度而变化
与血浆药物浓度无关
药－时曲线，呈曲线
与初始浓度无关
K0——消除速率常数‘
混合消除动力学
低浓度或低剂量时，按一级动力学消除、定高浓度或高剂量时，按零级动力学消除
米-曼方程
Vmax——最大消除速率 Km——米曼常数 C——药物浓度
药物代谢动力学重要参数
峰浓度和达峰时间
血浆峰浓度Cmax
血管外给药时，药-时曲线的最高点
达峰时间Tmax
达到峰浓度的时间
达峰时间，反映生物利用度的速度差异
曲线下面积AUC
AUC
药-时曲线覆盖的面积
AUC0→t
从0至t时，药－时曲线下面积
AUC0→∞
从0至所有原形药物全部消除为止时，,药-时曲线的总面积
反映药物吸收进入血液循环的相对量
生物利用度F
经血管外途径给药后,吸收入循环的相对量和速度
A——体内药物总量 D——药物剂量
静脉注射，F为 100%
临床
绝对F
相对F
判定两种药物制剂，是否具有生物等效性的依据
表观分布容积Vd
当血浆和组织内药物分布达到平衡时，药物按血浆药物浓度在体内分布所需的体液容积
假定为一室模型时的所需容积，可推测药物的分布情况
A——体内药物总量 C0——血浆和组织内，药物平衡时的血浆药物浓度
消除速率常数Ke
单位时间内消除药物的分数
反映体内各种途径消除药物的总和，反映药物在体内消除的速率
只依赖于药物的理化性质和消除器官的功能，与药物剂型无关
消除半衰期t1/2
血浆药物浓度下降一半的所需时间
反映体内药物消除速度
估计连续给药后、达到稳态血浆药物浓度的时间，和停药后、药物从体内消除所需时间
一级动力学，
t1/2为常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响，仅取决于Ke值
零级动力学，
t1/2，与血浆药物初始浓度成正比
清除率CL
机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积
是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和
一级消除动力学，CL为常数
零级动力学，CL可变
药物剂量的设计和优化
多次给药的稳态血浆浓度
稳态血浆浓度Css
一级动力学，药物总量随着不断给药而逐步增多，直至消除的药物量和入体的药物量相等、平衡时的血浆药物浓度
药物的消除半衰期
口服间歇给药
药物浓度呈指数衰减
平均稳态血浆浓度
最高稳态浓度(稳态时的峰浓度)
稳态时的谷浓度
波动度DF(峰浓度与谷浓度之间的距离)
累积因子R(多次给药后药物在体内的累积程度)
τ=1/2——R=1.44
τ<1/2——R>1.44倍数累积，血药浓度易蓄积升高
τ<1/2——R<1.44倍数累积，血药浓度不易蓄积
靶浓度
采用合理的给药方案，使药物稳态血浆浓度(Css)达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围
min>最小有效浓度，max<最小有毒浓度
维持剂量
多次间歇给药、持续静脉滴注
计算药物维持剂量
给药速度(单位间隔时间的给药量)——给药量和给药间隔时间之比
负荷剂量
指首次剂量加大，再给予维持剂量，使稳态血药浓度提前产生
口服间歇，一个半衰期/次，负荷剂量可首次加倍
持续静脉滴注，负荷剂量，1. 44倍第1个半衰期量、iv
缺点明显
高敏感患者，产生毒性浓度
药物半衰期长，药物浓度过高时、需较长时间降低至合适浓度
负荷量很大，易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用
个体化治疗
设计方案步骤
选择和确定一个靶浓度
估计患者的清除率和分布容积
计算负荷剂量和维持剂量，求实际靶浓度
根据方案给药，达到估计的稳态浓度后，测定血药浓度
根据测得的血药浓度值，计算清除率和分布容积
根据临床反应，修正靶浓度
修正靶浓度后，再从第三步做起
