第十章：巴比妥及苯二氮杂䓬类镇静催眠药物的分析

人民卫生出版社《药物分析》第十章：巴比妥及苯二氮杂䓬类镇静催眠药物的分析，全重点整理，希望对小伙伴有所帮助~

巴比妥及苯并二氮杂䓬类镇静催眠药物的分析

• 巴比妥类药物的分析
  • 基本结构与主要性质
    • 基本结构
      • 环状丙二酰脲类化合物
    • 典型药物
      • 巴比妥（barbital）
      • 苯巴比妥（Phenylbarbital）
      • 司可巴比妥钠（Secobarbital）
      • 戊巴比妥（Pentobarbital）
      • 硫喷妥钠
    • 主要性质
      • 性状
        • 白色结晶或结晶性粉末，多数加热能升华
      • 溶解度
        • 微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂
        • 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂
      • 弱酸性
        • pKa：7.3~8.4
      • 水解反应
        • 碱液共沸
        • 巴比妥贮存要求
          • 巴比妥注射液不能预先配制进行灭菌加热，须制成粉针剂，临用时溶解
      • 与金属离子反应
        • 与银盐反应
          • 巴比妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中生成钠盐而溶解，因而可与硝酸银反应
        • 与铜盐反应
          • 巴比妥类药物在吡啶溶液中生成烯醇式异构体，可与铜吡啶试剂反应形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的呈色反应
          • 显色
            • 巴比妥类
              • 紫色或紫色沉淀
            • 硫巴比妥类
              • 绿色
        • 与钴盐反应
          • 可用于鉴别和含量测定
        • 与汞盐反应
          • 巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）
      • 香草醛反应（Vanillin）
        • 例
          • 戊巴比妥鉴别
            • 取戊巴比妥10mg，加香草醛约10mg和硫酸2mL，混合后在水浴上加热2min，显棕红色。放冷，小心加入乙醇5mL，即显紫色并变成蓝色
      • 紫外吸收光谱特征
        • • 巴比妥类药物
            • 1,5,5-三取代巴比妥类药物不存在二级电离，最大吸收波长不变
            • 5,5-二取代巴比妥类药物紫外吸收光谱特征和其电离程度有关
              • 在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收
              • 在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离于240nm处有最大吸收
              • 在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm处
        • • 硫代巴比妥类药物
            • 在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收
      • 薄层色谱行为特征
      • 显微结晶
        • 药物本身晶型
        • 反应产物晶型
  • 鉴别试验
    • 丙二酰脲类的鉴别试验（一般鉴别试验）
      • 银盐反应
        • 取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解
      • 铜盐反应
        • 取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5mL，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀
    • 特殊基团反应（专属鉴别试验）
      • 硫色素反应：硫代巴比妥类
        • 也可以区别硫代巴比妥类与巴比妥类药物
      • 利用不饱和取代基的鉴别试验：司可巴比妥钠
      • 利用芳环取代基的鉴别试验：苯巴比妥钠
        • 硝化反应
          • 苯巴比妥与硝酸钾-硫酸反应生成黄色
        • 硫酸-亚硝酸钠反应
          • 苯巴比妥与亚硝酸钠-硫酸反应生成橙黄色→橙红色
        • 甲醛-硫酸反应
          • 苯巴比妥与甲醛-硫酸反应生成玫瑰红色环
        • 区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物
    • 测定熔点
      • 巴比妥类的钠盐+酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点
    • 吸收光谱特征
      • 均采用红外光谱（IR）鉴别
    • 钠盐的鉴别反应
      • 焰色反应
        • 取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显显黄色
      • 与醋酸氧铀锌反应
        • 取供试品的中性溶液，加醋酸氧铀锌试液，即生成黄色沉淀
  • 特殊杂质检查
    • 苯巴比妥
      • 合成工艺
      • 主要杂质
        • 中间体II乙酰化不完全时，II与尿素缩合产生的杂质
      • 特殊杂质检查
        • 酸度
          • 中间体II
          • 取本品0.2g，加水10mL，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后，取滤液5mL，加甲基橙指示液1滴，不得显红色
        • 乙醇溶液澄清度
          • 检查中间体I等
          • 取本品1.0g，加乙醚5mL，加热回流3min，溶液应澄清
        • 中性或碱性物质
          • 中间体I的副产物：2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲或分解产物，不溶于NaOH而溶于乙醚
          • 提取重量法，溶解度差异
        • 有关物质
          • 中间体I的副产物：2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲或分解产物
          • 不溶于NaOH而溶于乙醚
    • 司可巴比妥钠
      • 特殊杂质检查
        • 溶液的澄清度
        • 中性或碱性物质
  • 含量测定
    • 银量法
      • 概述
        • 巴比妥类药物在适当的碱性溶液中，易与重金属离子反应，并可定量地形成盐，因而可用银量法进行滴定
        • 在滴定过程中，可以通过生成沉淀的混浊指示滴定终点，但容易出现误差
        • ChP1985改用甲醇+3%的无水碳酸钠溶剂系统，采用Ag-玻璃电极系统电位法指示终点，方法改善后，为ChP2015所用
      • 原理
        • 反应摩尔比
          • 1:1
        • 溶剂系统
          • 甲醇+3%无水碳酸钠
        • 终点指示
          • 电位法（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极
        • 装置
      • 适用范围
        • 原料药
        • 直接滴定法
      • 计算公式
      • 注意事项
        • 3%的碳酸钠应新鲜配制
        • AgNO3滴定液应新鲜配置
        • Ag电极使用前应进行处理
    • 溴量法
      • 原理
        • 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定
        • 如司可巴比妥钠及其胶囊的测定
        • 属于剩余滴定，溴定量过量，再用KI反应后硫代硫酸钠滴定
        • 反应方程式
      • 例
        • 司可巴比妥钠的含量测定
      • 适用范围
        • 原料药
        • 剩余滴定法
      • 计算公式
    • 酸碱滴定法(Acid-base titration method)
      • 水-乙醇混合溶剂中滴定
      • 胶束水溶液中滴定
      • 非水滴定法
        • 溶剂
          • 二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、无水乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯、乙醇-三氯甲烷
        • 滴定剂
          • 甲醇钠（钾）、氢氧化四丁基胺
        • 指示剂
          • 麝香草酚蓝，也可以用电位法指示终点
      • 紫外分光光度法
        • 方法分类
          • 直接测定的UV法
          • 提取分离后的UV法
    • HPLC法
      • HPLC法同时测定人血清中苯巴比妥、苯妥英和卡马西平的浓度
        • 方法验证
          • 标准曲线与线性、精密度（RSD＜3%）、方法回收率、提取回收率（＞87%）、稳定性等符合中国药典的要求
• 苯并二氮杂䓬类药物的分析
  • 结构与性质
    • 基本结构
    • 常见药物
    • 特性
      • 外观
        • 通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末，具有一定的熔点
      • 溶解性
        • 一般不溶或极微溶于水， 溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂
      • 理化性质
        • 弱碱性
        • 水解性
        • UV吸收特性
  • 鉴别试验
    • 化学鉴别试验
      • 沉淀反应
      • 硫酸-荧光反应
        • 苯并二氮杂䓬类药物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光（365nm）下显不同的颜色
    • 特征基团反应
      • 氯化物的鉴别反应
        • 有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成HCl，以5%氢氧化钠溶液吸收，硝酸酸化，显氯化物反应
      • 水解后呈芳伯胺反应
        • 氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液（1→2），缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性β-奈酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗
    • 紫外吸收光谱
    • 色谱法
      • 广泛应用于原料药和制剂的鉴别
      • 硅胶G薄层板，苯－丙酮(3:2)为展开剂，稀硫酸喷雾，105℃干燥30min，紫外灯下检视荧光斑点（254nm，365nm）
  • 有关物质检查
    • TLC、HPLC、GC
  • 含量测定
    • 非水溶液滴定法
      • 非水碱量法
        • 例
          • 游离弱碱性药物
            • 地西泮、尼克刹米或氯氮卓，基于氮原子的弱碱性可以结晶紫为指示剂，非水溶液直接滴定，终点颜色绿色~蓝绿色~蓝色不等
          • 氢卤酸盐类药物
            • 加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难电离的卤化汞，再用高氯酸滴定，可用结晶紫、橙黄IV作为指示剂，或用电位法指示终点
          • 硫酸盐类药物
            • 硫酸为二元酸，但在非水介质中只显示一元酸
      • 非水酸量法
    • 紫外分光光度法
      • 对照品法
      • 吸收系数法
    • 高效液相色谱法