第十五、十六章：心血管药物

化学工业出版社《药物化学》第十五、十六章：心血管药物，适配复旦本科、考研，重点整理。有需要的小伙伴可以看看哦~

心血管药物(Cardiovascular drugs)

• 心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配 特点：单一药物多种作用，同类药物不同主要作用
• 强心药物(Cardiac Agents)
  • 概述
    • 充血性心力衰竭
      • 严重的心肌收缩力损伤引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要的心力衰竭
    • 强心药又称正性肌力药，即加强心肌收缩力的药物
    • 主要强心途径
      • 抑制膜结合的Na+,K+-ATP酶活性
        • 强心苷
      • β受体激动作用
        • β1受体激动剂
      • cAMP↑，Ca2+↑，心肌收缩力增强
        • 磷酸二酯酶抑制剂
      • 加强肌纤维对Ca2+的敏感性
        • Ca2+敏化药
    • 分类
      • 强心苷
        • 地高辛（来自于天然产物）
      • 其它正性肌力药
        • 磷酸二酯酶抑制剂
          • 氨力农
        • β1受体激动剂
          • 多巴酚丁胺
        • 钙敏化药
          • 匹莫苯
  • 分类
    • 强心苷类(Cardiac Glycisides)
      • 结构不要求记忆
      • 构效关系
        • 分为甙元和糖基两部分
        • 甙元为甾体骨架（A/B、C/D顺连，B/C反连；与甾体激素不同），甾环对抑酶作用非常重要，必不可少
        • 17位的不饱和内酯环对抑酶作用非常重要，内酯环被饱和活性降低，内酯环可以被开链不饱和腈取代。内酯环一般以α 构型与甾体骨架17位相连，改为β构型活性下降
        • 不饱和内酯环可以是五元环（植物）或六元环（动物）
        • 在甾核的其他位置引入羟基，可以增加强心苷的极性，作用时间短，羟基酯化后，作用时间延长
        • C-19甲基被氧化为羟甲基或醛基时活性增强，氧化为羧基，活性减弱，被氢取代活性降低
        • 糖基一般以β-1,4糖甙键与甙元3位羟基相连，糖基本身无活性，但对完善强心甙的药代动力学和药效学性质有很大贡献。糖越少作用越强
        • 强心苷水解为苷元后，作用减弱，且有中枢毒副作用
      • 强心机理
        • 抑制Na+/K+—ATP酶的活性
      • 代表药物
        • 地高辛
          • 结构
            • 甾体苷元；内酯环；三分子糖
          • 用途
            • 植物中提取，安全范围小，强度不够大，排泄慢，易于积蓄中毒。中等作用时间，用于治疗急性或慢性心力衰竭
        • 去乙酰毛花苷
          • 
    • 非苷类强心药(Nonglycoside Cardiac Agents)
      • 磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase inhibitors，PDEI)
        • 概述
          • 磷酸二酯酶能调节体内环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的浓度
          • 机制
            • 抑制PDE-Ⅲ→cAMP↑→Ca2+↑→强心
        • 代表药物
          • 氨力农
            • 结构
              • 吡啶酮；氨基；吡啶
            • 用途
              • 主要用于对强心甙、利尿剂和血管扩张剂治疗无效的严重心力衰竭
          • 西地那非(万艾可)（sildenafil ,Viagra）*
            • 
      • β受体激动剂（β1受体激动剂）
        • 代表药物
          • 盐酸多巴酚丁胺
            • 结构
              • 多巴胺；2-丁基；4-苯酚
            • 手性
              • (-) (+)激动β1；(-)激动α1、(+) 阻滞α1，故使用外消旋体
            • 用途
              • 选择性心脏β1受体兴奋剂，临床用于治疗心力衰竭、心源性休克及术后低血压。口服无效
            • 结构改造
              • 多巴酚丁胺易被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)代谢，只能注射给药，对其进行结构修饰以解决口服问题
                • 
      • 钙敏化药(Calcium Sensitizers)
        • 新的强心机理
          • 直接提高心肌收缩蛋白对钙的敏感性，可避免细胞内钙离子过多引起的不良反应
        • 代表药物
          • 匹莫苯（Pimobendan）
            •  仍有抑制磷酸二酯酶作用
• 抗心绞痛药(Antianginol Drugs)
  • 概述
    • 心绞痛的发作是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的常见症状
    • 治疗途径
      • 减轻心脏工作负荷，降低心肌耗氧量
      • 扩张冠状动脉，增加心肌供氧量
    • 分类
      • 硝酸酯及亚硝酸酯类
        • 硝酸甘油,硝酸异山梨酯
      • 钙通道阻滞剂
        • 二氢吡啶类
          • 硝苯地平,尼群地平,氨氯地平,尼莫地平
        • 苯烷胺类
          • 盐酸维拉帕米
        • 苯噻氮卓类
          • 盐酸地尔硫卓
        • 三苯哌嗪类
          • 桂利嗪
      • β受体阻断剂
        • 双嘧达莫
  • 分类
    • 硝酸酯及亚硝酸酯
      • 代表药物
        • 硝酸甘油
          • 化学名
            • 1,2,3-丙三醇三硝酸酯
          • 理化性质
            • 浅黄色带甜味油状液体，低温下凝固成两种固体
            • 遇热或撞击易爆炸
            • 碱性条件下水解生成甘油，加入硫酸氢钾加热，可生成恶臭的丙烯醛气体
          • 代谢
            • 酯水解，其中二硝酸代谢物仍有其扩张血管作用，但作用仅为硝酸甘油的1/10
          • 用途
            • 直接松弛血管平滑肌，减少心肌耗氧而缓解心绞痛。舌下含化，吸收迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性发作治疗。长期服用可发生耐受性
        • 硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）
          • 化学名
            • 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯
          • 结构来源
          • 理化性质
            • 白色结晶性粉末
            • 室温干燥稳定，遇强热爆炸
            • 加硫酸水解成硝酸，加硫酸亚铁试液接界面显棕色
          • 用途
            • 血管扩张药，用于缓解和预防心绞痛，也用于充血性心力衰竭。舌下含服，活性强于硝酸甘油，且持续时间长。长期服用可发生耐受性。二硝酸酯脂溶性大，易透过血脑屏障，头痛副作用
          • 代谢
            • 2-硝酸异山梨酯和5-硝酸异山梨酯，均有活性
        • 单硝酸异山梨酯
          • 
      • 作用机制
        • NO供体药物
          • 与细胞中巯基部分结合，分解出NO，激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP 含量，从而激活蛋白激酶，松弛血管平滑肌，舒张血管
    • 钙通道拮抗剂(Calcium Blocker)
      • 概述
        • 又称为钙离子拮抗剂（Calcium Antagonist）
        • 三种主要作用
          • 抗心绞痛
          • 抗心率失常
          • 抗高血压
        • 钙离子拮抗剂的作用机理通过连接位于L通道的亚单位内的特异性受体部位而发挥作用的
        • WHO分类
          • 选择性钙通道阻滞剂
            • 对Ca2+内流具有特异性抑制作用
              • 硝苯啶、维拉帕米、地尔硫卓
          • 非选择性钙通道阻滞剂
            • 既有Ca2+拮抗活性，又有其它作用
              • 氟桂嗪、桂利嗪
        • 按化学结构分类
          • 二氢吡啶类
            • 硝苯地平,尼群地平,氨氯地平,尼莫地平
          • 苯烷胺类
            • 盐酸维拉帕米
          • 苯噻氮䓬类
            • 盐酸地尔硫卓
          • 三苯哌嗪类
            • 桂利嗪
      • 分类
        • 1,4-二氢吡啶类(Dihydropyridines,DHP)
          • 概述
            • 临床上特异性最高、作用最强的一类钙通道阻滞剂
          • 特点
            • 更高的血管选择性
            • 针对某些特定部位的血管系统，以增加这些部位的血流量
            • 减少迅速降压和交感激活的副作用
            • 改善并增强抗动脉粥样硬化作用
          • 药物
          • 代表药物
            • 硝苯地平(硝苯啶，心痛定)
              • 化学名
                • 2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯
              • 用途
                • 抑制心肌对钙离子的摄取，用于治疗冠心痛，缓解心绞痛。本品还适用于各种类型的高血压
                • 副作用有短暂头痛，面部潮红、嗜睡。剂量过大可引起低血压
              • 理化性质
                • 遇光极不稳定（含硝基通性），发生光催化的歧化反应，降解产物有害，在生产贮存过程应避光
              • 代谢
            • 尼群地平
              • 结构
                • 二氢吡啶类；3,5-甲乙酯；3-硝基苯基
              • 理化性质
                • 歧化反应，应避光
              • 手性
                • 4位C原子具手性，临床用外消旋体
              • 用途
                • 选择性作用于血管平滑肌的钙离子通道阻滞剂，降压作用温和而持久
                • 适应于冠心病及高血压，也可用于充血性心衰
            • 尼莫地平
              • 结构
                • 二氢吡啶类；5-异丙酯、2-甲氧乙酯；3-硝基苯基
              • 理化性质
                • 歧化反应，应避光
              • 手性
                • 4位C原子具手性，临床用外消旋体
              • 用途
                • 钙通道阻滞剂，选择性地扩张脑血管，临床用预防和治疗脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍高血压，偏头痛等
            • 氨氯地平
              • 化学名
                • (±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢- 6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯
              • 结构
                • 二氢吡啶类
              • 手性
                • 4位C原子具手性，临床用外消旋体
              • 用途
                • 钙通道阻滞剂，用于治疗高血压和缺血性心脏病
                • 起效比硝苯地平慢，但作用时间长，不良反应小
          • 构效关系
            • 1,4-二氢吡啶环是活性必需结构，氧化为吡啶环或还原为六氢吡啶环则活性消失，2,3-双键被还原活性减弱
            • 二氢吡啶N原子上无取代活性最佳
            • 二氢吡啶的2,6位应为低级烃基，但氨氯地平例外
            • 二氢吡啶的3,5位酯基为必需基团，如换为氰基或酮基则活性大大下降；酯取代基若大于甲酯，一般可保持或增强活性，有一定的体积耐受性；C3、C5若为不同酯基，活性常优于相同酯基，此时C4为手性中心，有立体选择性作用
            • 二氢吡啶的4位取代基以取代苯基为佳，苯环的邻位或间位有NO2、CN、Cl等吸电子基团取代活性增强，但对位取代会降低或丧失活性
            • 二氢吡啶环为平坦的船式构象，苯环与二氢吡啶环在空间上垂直，这种构象对钙拮抗作用是必须的
        • 苯并硫氮杂䓬类(Benzothiazepines)
          • 代表药物
            • 盐酸地尔硫䓬
              • 化学名
                • (2S,顺)-3-乙酰氧基-5-［(2-二甲氨基)乙基］-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂䓬-4(5H)酮盐酸盐
              • 结构
                • 硫氮䓬酮
              • 手性
                • 2个手性C，4个异构体,用(2S,3S)体
                • （2S-cis）>（2R-cis）>（2S-trans）（2R-trans）
              • 代谢
                • 脱乙酰基(活性)，N-脱甲基和O-脱甲基
              • 用途
                • 高选择性钙通道阻滞剂，用于治疗各型心绞痛，减缓心率。预防心血管意外，无耐药性或明显副作用
        • 苯烷基胺类(Phenylalkylamine derivatives)
          • 代表药物
            • 盐酸维拉帕米（异搏定，戊脉安）
              • 结构
                • 苯烷基胺类；叔胺；腈基；双3,4-二甲氧基苯烷基
              • 手性
                • 左旋体为室上性心动过速病人的首选药物，右旋体则为抗心绞痛药物，用外消旋体
              • 用途
                • 钙通道阻滞剂，用于治疗阵发性室上性心动过速，也可用于心绞痛及高血压，副作用较小
              • 衍生物
                • 甲氧维拉帕米（Gallopamil，戈洛帕米）
        • 非选择性钙离子拮抗剂
          • 代表药物
            • 桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪）
              • 
    • β受体阻滞剂
      • 概述
        • 心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质释放增加，激动β受体，加快心率，增强心肌收缩力，增加心肌耗氧量，加重心肌缺氧
        • β受体阻滞剂能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率，减弱心肌收缩力，减少心肌耗氧量，缓解心绞痛
        • 普萘洛尔、美托洛尔等均可用于心绞痛的治疗
• 抗心率失常药(Antiarrhythmic Drugs)
  • 概述
    • 心率失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。分为心动过速和心动过缓两种类型
    • 抗心率失常药物的作用机理
      • 通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征
      • 具体效果
        • 降低自律性
        • 改变后除极与触发活动
        • 改变膜反应性而改变传导性
        • 改变有效不应期及动作电位时程而减少折返
    • 抗心率失常药分类
      • 心动过速型心律失常药
        • I类，钠通道阻滞剂
          • 美西律、普罗帕酮
        • II类，β受体阻断剂
          • 盐酸普萘洛尔（心得安）
        • III类，延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）
          • 胺碘酮
        • IV类，钙通道阻滞剂
          • 维拉帕米、地尔硫䓬
  • 分类
    • 离子通道阻断剂
      • 钠通道阻断剂(Sodium channels antagonists)
        • 作用机制
          • 能与心肌细胞膜上钠通道蛋白结合，使钠通道变窄或阻塞，抑制Na+内流，抑制心肌细胞动作电位振辐，使其传导减慢，延长有效不应期。又称膜稳定剂
        • 代表药物
          • 奎尼丁（Quinidine）
            • 结构
              • 是奎宁的非对映异构体
            • 用途
              • 心房颤动、阵发性心动过速和心房扑动
              • 分子中含两个碱性N原子（桥环N原子碱性强），可与盐酸、硫酸、葡萄糖酸等成盐应用
            • 代谢
          • 盐酸普鲁卡因胺
            • 
          • 盐酸利多卡因
            • 
          • 盐酸普罗帕酮
            • 化学名
              • 3-苯基-1-［2-［3-(丙氨基)-2-羟基丙氧基］苯基］-1-丙酮盐酸盐
            • 结构
              • 苯氧丙醇胺结构（β阻断剂）
            • 手性
              • R,S异构体均有钠通道阻滞作用，但S体的β受体阻断作用是R体的100倍。另外两者的代谢也会相互影响
            • 用途
              • Ic类抗心律失常药，钠通道阻滞剂，轻度β受体阻断，用于治疗室性及室上性心动过速
            • 代谢
              • 主要代谢物为5-羟基普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮，有活性
          • 由局麻药发展而来
      • 钙通道拮抗剂
        • 常用维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等
      • 钾通道阻断剂（延长动作电位时程药物）
        • 作用机理
          • 选择作用于心肌钾离子通道，延长动作电位时程
        • 代表药物
          • 盐酸胺碘酮（Amiodarone）
            • 化学名
              • (2-丁基-3-苯并呋喃基)［4-［2-(二乙氨基)乙氧基］-3，5-二碘苯基］甲酮盐酸盐
            • 用途
              • 钾通道阻滞剂，对α、β受体和钠、钙离子通道也有阻滞作用。广谱抗心律失常药，能选择性地扩张冠状血管，减慢心律。用于陈发性心房扑动或心房颤动等。吸收、起效慢，代谢半衰期长；结构与甲状腺素类似，含碘，可影响甲状腺素代谢
            • 代谢
              • 主要代谢物为N-脱乙基胺碘酮，有活性
    • β受体阻滞剂
      • 常用普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔
• 抗高血压药物(Antihypertensive Agents)
  • 概述
    • 高血压诊断标准为：成人血压超过21.3/12.6kPa(140/90mm Hg)
    • 高血压又分为原发性高血压及继发性高血压，前者约占90%，后者约占5％~10％
    • 原发性高血压是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致
    • 继发性高血压是某些疾病的一种表现
    • 高血压治疗不单是为了降压，还可使受损靶器官逆转并纠正异常的病理生理改变。抗高血压药不仅以降压为目的，而且也以保护靶器官（心、脑和肾）不受损伤为目的
    • 按作用部位和作用机制分类
      • 中枢性降压药
        • 可乐定、甲基多巴
      • 作用于交感神经系统的降压药
        • 利血平
      • 神经节阻断剂
      • 血管扩张药
      • 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物
        • 卡托普利、依那普利、氯沙坦
      • 肾上腺能受体阻断剂
        • α1阻断剂
          • 哌唑嗪
        • β阻断剂
          • 普萘洛尔
      • 钙通道阻滞剂
        • 硝苯地平、维拉帕米
      • 利尿药
        • 氢氯噻嗪、呋塞米
  • 分类
    • 中枢性降压药
      • 代表药物
        • 可乐定（Clonidine）
          • 化学名
            • 2-(2,6-二氯苯胺基)-2-咪唑啉或2-(2,6-二氯苯亚胺基)-2-咪唑烷
          • 结构
            • 以氨基型和亚胺型两种互变异构体存在，以亚胺型结构为主
          • 作用机制
            • 兴奋中枢咪唑啉受体（Imidazoline Receptors, IR），抑制去甲肾上腺素的释放
            • 选择性不佳，副作用多
          • 后续开发选择性作用于IR1受体的药物
    • 作用于交感神经系统的降压药
      • 代表药物
        • 利血平（利舍平）
          • 来源
            • 萝芙木树根中提取的生物碱，降压缓慢温和持久
          • 结构
            • 两个酯基；吲哚环；五环相连
          • 理化性质
            • 酸、碱下水解仍有效；光、热下发生3β-H差向异构化失效；光、氧下氧化失效。在避光密闭干燥贮存
          • 用途
            • 神经介质耗竭类药物，具有温和持久的降压作用，用于轻度高血压
    • 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的药物
      • (Renin-angiotensin-aldosterone System，RAS)
      • 概述
        • 肾素-血管紧张素-醛固酮系统及药物作用靶点
        • 分类
          • 血管紧张素转化酶抑制剂(ACE Inhibitors)
            • Angiotensin Converting Enzyme (ACE)
            • Captopril(卡托普利)、 Enalapril(依那普利)、Lisinopril(赖诺普利)、Fosinopril(福辛普利)
          • 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin II Receptor Blocker)
            • Losartan (氯沙坦)、Valsartan(缬沙坦)、 Irbesartan(厄贝沙坦)
          • 肾素抑制剂(Renin Inhibitor)
            • Aliskiren(阿利吉仑)
      • 分类
        • 血管紧张素转化酶抑制剂（ACE Inhibitors）
          • 按结构分
            • 含有巯基的ACE抑制剂
              • 代表药物
                • 卡托普利(Captopril)
                  • 化学名
                    • 1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸
                    • (2S)-1-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-L-proline
                  • 结构
                    • 巯甲丙脯酸
                  • 用途
                    • 合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，使血管紧张素II生成减少，血压降低。临床用于治疗各型高血压及充血性心力衰竭等
                  • 理化性质
                    • 两种晶型、大蒜气味
                    • 羧基
                      • 酸性
                    • 巯基
                      • 水溶液易氧化（巯基形成二硫化物），需增大浓度、加螯合剂和抗氧剂防氧化
                    • 水溶液可使碘试液褪色
                    • 强烈的条件下，酰胺也可水解；
                  • 结构改造
                    • 阿拉普利（Alacepril）
                  • 合成
            • 含有二羧基的ACE抑制剂
              • 代表药物
                • 马来酸依那普利
                  • 化学名
                    • N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐
                  • 结构
                    • 苯丁酯脯酸
                    • 与卡托普利区别（巯基→苯丁酸乙酯）
                  • 手性
                    • 三个手性中心，均为S构型
                  • 用途
                    • 长效血管紧张素转化酶抑制剂，前药
                  • 代谢
                    • 口服给药，体内水解为依那普利拉（酯水解为羧酸）起效。而依那普利拉不能口服
                • 赖诺普利（Lisinopril）
                  • 结构
                    • 含有一个碱性残基；羧基未被酯化
                  • 手性
                    • 三个手性中心，均为S构型
                  • 用途
                    • 长效抗高血压药物，作用强
                    • 原药，不需代谢激活
                    • 虽为双羧酸结构，但其它部分疏水性大于依那普利那，口服吸收尚可
            • 含有磷酰基的ACE抑制剂
              • 代表药物
                • 福辛普利(Fosinpril)
                  • 
          • 构效关系
            • N-环上必须含有与ACE底物C-端羧酸相似的羧基
            • 在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数
            • 与锌离子结合的部位可分为A部分、B部分或C部分（A：巯基降压作用最强；B或C部分：为羧基或磷酰基，酯化后可得口服的前药）
            • X通常为甲基，在双羧酸衍生物中为正丁氨非前药
            • 立体化学与L-氨基酸的立体化学一致
          • 副作用
            • 干咳
              • 药物抑制血管紧张素转化酶(ACE)发挥降压作用，同时会阻断缓激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素、神经激肽A等刺激咽喉气道
            • 皮疹、味觉障碍
              • 巯基
        • 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
          • 代表药物
            • 氯沙坦（Losartan）又名洛沙坦
              • 结构
                • 四氮唑环（中等强度酸性；能与钾离子成盐）；咪唑环
              • 用途
                • 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂。特异性拮抗血管紧张素II受体AT1，使收缩压和舒张压均下降。疗效与常用的ACE抑制剂相似，具有良好的抗高血压、抗心衰和利尿作用
                • 前药，在体内代谢为EXP-3174，为非竞争性AT1受体拮抗剂，活性是氯沙坦的10-14倍。作用由原药和羧基代谢产物（活性）共同产生
            • 缬沙坦
              • 结构
                • 与氯沙坦区别（咪唑环→N-异丁基酰胺；羟甲基→羧基）
              • 用途
                • 第一个不含咪唑的口服特异性血管紧张素II受体拮抗剂，作用高于氯沙坦。用于治疗轻中度高血压，尤其适合于肾脏损伤所致继发性高血压。停药血压不反跳
        • 肾上腺能受体阻断剂
          • α1阻断剂
            • α受体阻断剂能取消儿茶酚胺的收缩血管作用从而降低血压
            • 早期使用的非选择性α受体阻断剂有其他副作用；选择性α1受体阻断剂如哌唑嗪副作用较小
          • β阻断剂
            • 普萘洛尔
        • 钙通道阻滞剂
          • 硝苯地平、维拉帕米
• 利尿药
  • 概述
    • 利尿药可使患者排出过多的体液，消除水肿。可用于治疗慢性充血性心力衰竭并发的水肿、急性肺水肿、脑水肿等疾病，还可用于容量型高血压疾病的治疗
  • 分类
    • 渗透性利尿药
    • 碳酸酐酶抑制剂
      • 代表药物
        • 乙酰唑胺
    • 髓袢升支利尿药
      • 噻嗪类
        • 代表药物
          • 氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）
            • 化学名
              • 6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物
            • 理化性质
              • 两个磺酰氨基，弱酸性，2位氢酸性强。室温下稳定，水溶液中水解
            • 用途
              • 用于多种类型的水肿及高血压症，常与其它降压药合用。长期服用应补氯化钾
      • 酰胺类
        • 代表药物
          • 呋噻米（速尿、利尿磺胺）
            • 化学名
              • 5-（氨磺酰基）-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基] 苯甲酸
            • 用途
              • 利尿作用强而迅速，作用时间短，能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水，肾性浮肿。还有温和的降低血压的作用
          • 氯噻酮
      • 苯氧乙酸类
        • 依他尼酸
    • 保钾利尿药
      • 醛固酮拮抗剂
      • 喋啶类利尿药
        • 代表药物
          • 螺内酯
            • 结构
              • 甾体；内酯；螺环；乙酰硫基；4-烯-3-酮
            • 作用机制
              • 竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体结合，发挥保钾利尿作用
            • 用途
              • 醛固酮拮抗剂，作用慢、弱但持久。主要副作用具高血钾症，抗雄激素作用。常与氢氯噻嗪（作用快强；缺钾）合用。两者合用后疗效增加，不良反应减少
• 血脂调节药(Plasma Lipids Regulators)
  • 概述
    • 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药。高血脂与动脉粥样硬化有密切关系。动脉粥样硬化及冠心病人的血脂较正常人为高
    • 应用降血脂药物可减少血脂的含量，缓解动脉粥样硬化病症状
  • 脂蛋白的生化及高脂血症
    • 血脂（Blood-lipid）
      • 血浆或血清中所含的脂质以及载脂蛋白形成的各种脂蛋白，主要有胆固醇和胆固醇酯、甘油酯、磷脂等
    • 胆固醇的合成和降解
    • 脂蛋白的分类及相互关系
      • 血脂来源
        • 外源性血脂
          • 从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液
        • 内源性血脂
          • 肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液
      • 载脂蛋白体积大小
        • 乳糜微粒（CM）＞极低密度脂蛋白（VLDL）＞低密度脂蛋白（LDL）＞高密度脂蛋白（HDL）
      • 高脂血症
        • 血中过量脂质的存在称高脂血症（Hyperlipemia或Hyperlipidemia）
        • 人体高脂血症主要是VLDL与LDL增多
        • 血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化
        • 临床上血浆胆固醇高于230mg/100ml,甘油三脂高于140mg/100ml统称为高脂血症
  • 降血脂药物
    • 分类
      • 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
        • 胆汁酸结合树脂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、植物固醇类
      • 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物
        • 苯氧乙酸类、烟酸类
    • 降血脂药
      • 烟酸及其衍生物
      • 苯氧乙酸类（苯氧丁酸类）
        • 代表药物
          • 氯贝丁酯(Clofibrate)（安妥明）
            •  
          • 非诺贝特(Fenofibrate)
            • 结构
              • 与氯贝丁酯区别（苯甲酰基、异丙酯）
            • 理化性质
              • 结晶性粉末、无臭无味；需避光密闭保存
            • 用途
              • 降胆固醇、甘油三酯；升高密度脂蛋白，用于高胆固醇，高甘油三酯血症。疗效较氯贝丁酯优，副反应小，对各种类型高血脂均有效
            • 代谢
              • 体内迅速代谢成非诺贝特酸起作用(前药)
          • 吉非罗齐（Gemfibrozil）（吉非贝齐）
            • 化学名
              • 5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸
            • 作用
              • 降低总胆固醇和甘油三酯的水平，减少冠心病的发病机率。降VLDL、LDL，升HDL，作用比氯贝丁酯强而持久
      • 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA Reductase Inhibitors)
        • 概述
          • HMG-CoA还原酶是体内生物合成胆固醇的限速酶，抑制该酶可有效的降低胆固醇水平,对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切
          • 选择性强，能显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平
          • 对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物
          • HMG－CoA还原酶抑制剂类药物的开发成功，是降血脂药物研究的一个突破性进展
        • 发展历程
          • 1975年，日本三共制药从青霉菌发酵液中发现美伐他汀（Mevastatin）具有HMG-CoA还原酶抑制作用
          • 从红曲霉菌中发现Mevastatin的甲基衍生物洛伐他汀（Lovastatin）。1987年，洛伐他汀成为第一个上市的HMG－CoA还原酶抑制剂
          • 将2-甲基丁酸酯侧链转化为2,2-甲基丁酸酯得到辛伐他汀（Simvastatin）
        • 药物特点
          • 洛伐他汀和辛伐他汀均为前药，内酯环在体内水解，转化为二羟基酸显效
          • 将天然活性化合物的药效团（二羟基庚酸侧链）与亲脂性环相连，得到人工合成的他汀类药物
        • 代表药物
          • 洛伐他汀
            • 结构
              • 多氢萘环；六元内酯环；多个手性中心
            • 理化性质
              • 内酯环
                • 羟基氧化生成二酮吡喃衍生物
                • 酸碱催化下水解为羟基酸
            • 用途
              • 选择性抑制HMG-CoA还原酶，显著降低LDL，并提高HDL，优秀降血脂药物
              • 前药，微生物发酵得到
                • 
            • 代谢
              • 内酯环在体内水解，转化为β-羟基酸显效
          • 辛伐他汀
            • 
          • 阿托伐他汀(立普妥)
            • 结构
              • 二羟基酸；对氟苯基；吡咯环；酰苯胺
            • 用途
              • 合成HMG-CoA还原酶抑制剂，代谢有特点(原药与代谢物共同作用)。临床常使用钙盐。
          • 氟伐他汀
            • 结构
              • 二羟基酸；对氟苯基；吲哚环
            • 用途
              • 合成他汀类药物，选择性抑制HMG-CoA还原酶
          • 瑞舒伐他汀
            • 
        • 构效关系
          • 药效团部分
            • 3,5-二羟基羧酸是抑酶活性的必需结构
            • 3,5-二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀中的3,5-二羟基的构型一致
            • C-5与环系之间的距离为两个碳
            • C-6和C-7间引入双键会使活性增加或减弱
          • 环部分
            • 环A部分
              • 十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的
              • 酯侧链的立体化学对活性影响不大，酯转变成醚则降低活性
              • R2为甲基时可增加活性
              • R1为羟基时可增加亲水性，对某些细胞（肝）显专属性
            • 环B部分
              • 中心芳环可以为苯环或吡咯环，吡啶等杂环
              • 4-氟苯基与中心芳环不能共平面
              • R为芳烃时比R为烷烃时具有更强的亲脂性和抑制活性
        • 不良反应
          • 他汀类药物与贝特类药物联用会增加横纹肌溶解的危险性，在美国禁止两类药物联用
      • 其他降血脂药物
        • 胆汁酸螯合剂（离子交换树脂）
          • 代表药物
            • 考来烯胺（Cholestryramine），又名消胆胺、降脂1号树脂
            • 考来替泊
          • 作用机理
            • 在肠道内通过离子交换作用，与胆酸形成络合物排出，阻断胆酸重吸收。胆酸的排出量可比正常多3～15倍,加强肝胆固醇向胆酸转化，使血中的胆固醇水平下降
        • 右旋甲状腺素（Dextrothyroxine）
          • 甲状腺素能促进胆固醇分解代谢，但同时升高基础代谢和心肌代谢
          • 右旋体能显著促进胆固醇分解代谢，对基础代谢和心肌代谢影响较小
          • 右旋体纯度要在99％以上
        • 不饱和脂肪酸
          • 不饱和脂肪酸能帮助胆固醇的转运、代谢及排泄
          • 这类药物在临床上可用于动脉粥样硬化症的预防及治疗。如亚油酸（Linolic Acid），加莫尼克酸（Gamolenic Acid）等用于高胆固醇血症
        • 抗氧化剂
          • 氧自由基使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰,促进动脉粥样硬化的形成与发展。维生素C，维生素E有抗氧化,抗动脉粥样硬化作用
        • 胆固醇吸收抑制剂
          • 代表药物
            • 依折麦布(Ezetimibe)