导图社区 第十九章：合成抗菌药
化学工业出版社《药物化学》第十九章：合成抗菌药，适配复旦本科、考研，重点整理，小伙伴们赶快学习起来吧~
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第14章DNA的生物合成读书笔记
合成抗菌药
Synthetic Antibacterial Agents
概述
合成抗菌药(Synthetic Antibacterial agents)
合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物，既化学合成的并能抑制和杀灭病原微生物的一类药物
分类
广谱抗菌药
抑制结核杆菌的药物
抑制真菌的药物
磺胺类抗菌药
结构特征
对氨基苯磺酰氨基
药理作用
对多种球菌及某些杆菌有抑制作用，可用于治疗流行性脑炎，上呼吸道、泌尿道、肠道及其他细菌感染
发展简史

磺胺(1908, 偶氮染料中间体)
百浪多息(1932, 有抑菌作用,水溶性小毒性大) 随后改进百浪多息
偶氮基不是生效基团，磺胺类药物的迅速发展
1945年以前，研究结构及取代基对于抗菌活性的影响
50年代后，改善药物的毒副作用及药代动力学性质，开发中长效磺胺类药物
磺胺增效剂的发现
作用机理
化学结构与抑菌作用的关系
对-氨基苯磺酰胺是必要的结构
苯环对药物作用的专属性比较高
N4为游离氨基（或潜在状态）是产生制菌作用的关键
N1-单取代可增强抑菌作用，而以杂环取代较好，双取代一般丧失活性
当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强
合成通法
代表药物
磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)（新诺明SMZ）
化学名
4-氨基-N'-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺
作用机制
短、中效磺胺药
细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂
用途
用于泌尿道和呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病
理化性质
溶解度
易溶于丙酮，略溶于乙醇，几乎不溶于水
两性
在酸碱溶液中易溶
芳伯氨基
经重氮化生成橙红色沉淀
磺酰胺基
钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀
合成
甲氧苄啶(Trimethoprim)（甲氧苄胺嘧啶TMP）
细菌的二氢叶酸还原酶抑制剂
复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用
几乎不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易溶于无机酸及冰醋酸
氮杂环
温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成棕褐色沉淀
喹诺酮抗菌药
按化学结构分类
萘啶酸
吡啶并嘧啶羧酸
噌啉羧酸
喹啉羧酸
发展概述
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性
第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小
第三，四代喹诺酮抗菌药的药效学特征
有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用
喹诺酮类抗菌药与DNA和拓扑异构酶II或IV形成了三元复合物，干扰了DNA的拓扑异构反应，不能使DNA呈现正常的拓扑结构，导致了细菌的死亡
构效关系
A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小；3位COOH和4位C=O与拓扑异构酶II和拓扑异构酶Ⅳ结合，是抗菌活性不可缺少的部分
B环可作较大改变，可以是苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等，其中6位和7位的取代对药物的活性影响较大
1位取代对药物活性影响较大，脂肪烃基取代时，环丙基取代效果最佳，芳香烃取代时，2,4-二氟苯基取代效果最佳
2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，但可以用氮原子取代碳原子，可以改善药物的药代动力学性质
5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少
6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H
7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好
8位取代可以增强药物的光稳定性，其中以氟取代最佳，也可以与1位成环
结构改造
保持对革兰氏阴性菌的高度活性
常见药物
改善对革兰氏阳性菌的活性
通常的毒性
喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其可以引起妇女、老人和儿童缺钙、贫血、缺锌等副作用
光毒性与环上的氟原子取代有关
药物相互反应(与P450)，环上环丙基及吡咯基团取代时会抑制P450
另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关
药物代谢动力学与化学结构的关系
诺氟沙星（又名氟哌酸）
临床作用
抗革兰氏阴性和阳性菌
主要用于治疗膀胱炎、尿路感染等
特点
吸收迅速，体内分布广，血浆半衰期长
合成改进
环丙沙星（又名环丙氟哌酸）
与诺氟沙星相似，对于某些细菌的最小抑制浓度有所降低
第一个可以治疗尿路感染以外的包括呼吸道等各组织感染的喹诺酮类药物
左氧氟沙星
要用于治疗革兰氏阴性菌引起的各类感染
活性是氧氟沙星的2倍，是右旋体的8-128倍，水溶性好，毒副作用少
噁唑烷酮类抗菌药物(Antimicrobial Oxazolidinone Agents)
利奈唑酮(Linezolid)
抗结核药物(Tuberculostatics)
合成抗结核药
包括
对氨基水杨酸
1946年被发现，用于耐药性，复发性结核的治疗，有严重的胃肠反应
异烟肼
1952年被发现，在合成氨硫脲类化合物时发现其中间体异烟肼对结核杆菌有显著的抑制和杀死作用
联合用药，称为帕司烟肼
乙胺丁醇
通过随机筛选得到的抗结核药物，为手性分子其中右旋体的活性是内消旋体的12倍
异烟肼，雷米封((Isoniazid)
化学式
4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)
发现
衍生物
异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性
所有的异烟肼衍生物其抗结核活性低于异烟肼
代谢
异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物
异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，氧化生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出银
异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等
盐酸乙胺丁醇
(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐
2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol hydrochloride
运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200～500倍，药用为右旋体。对盐酸乙胺丁醇进行优化，但未能得到活性更好的衍生物
盐酸乙胺丁醇的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为盐酸乙胺丁醇影响分枝杆菌细胞壁的合成，其细胞壁由阿拉伯呋喃糖和半乳糖(AG)组成，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)的构架中，盐酸乙胺丁醇抑制阿拉伯糖基转移酶，阿拉伯糖转移酶的作用为催化D-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG,盐酸乙胺丁醇模拟前体β- D-阿拉伯呋喃糖基-1-单磷酰基癸异戊二烯醇，导致AG和LAM的合成受阻
抗结核抗生素
氨基糖苷类
结构
所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有链霉素和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小
结构修饰
将醛基还原为羟基得到双氢链霉素，其抗结核活性与链霉素相似，但耳聋的毒性则非常大
将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为失活衍生物
将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基,活性降低
对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性
将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修饰都降低抗结核活性
链霉素的代谢
至今还未发现链霉素在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。链霉素的耐药性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷转移酶和磷酸转移酶均可对N-甲基葡萄糖胺部分的3-羟基腺苷化或磷酸化
大环内酰胺类
大环内酰胺类为由链丝菌发酵产生的一类抗生素，其中研究较多的为利福霉素B, O,S,SV和X
化学结构为27个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质不稳定
抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）, DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断
对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性
对G+和G-的DDRP 有较强的抑制作用
5，6，17和19位应存在自由羟基
基团在一个平面上，对与DDRP结合有十分重要的作用
C-17和C-19乙酰物无活性
大环的双键被还原后，活性降低
将大环打开失去抗菌活性
在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高
利福平
结构特点
27个碳原子的大环内酰胺
环中含一个萘核
一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环
发现历程
由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、 E等物质，碱性，性质不稳定，B分离得到纯品–抗菌作用很弱
经氧化、水解、还原得利福霉素SV，SV已用于临床–对革兰氏阴性菌和结核杆菌的作用较利福霉素B强–但口服吸收较差–对G-的作用弱
利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙，半合成抗生素 抗结核活性比Rifamycins高32倍，细菌的耐药性出现较快
利福定（Rifandin）
利福喷丁（Rifapentin）
药效高，毒性低，口服吸收好
利福平体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为利福平的1/8~1/10。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物
利福平的另一个代谢物为其水解物8-甲酰基利福霉素 SV。它虽然有抗菌活性，但比利福平低
其他类抗生素
环丝氨酸 , 紫霉素及卷曲(卷须)霉素等
抗真菌药物(Antifugal Drugs)
作用于真菌膜上麦角甾醇的药物
麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物
结构分类
咪唑类抗真菌药物
噻康唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑
三氮唑
特康唑、氟康唑和伊曲康唑
常见结构
可抑制真菌的细胞色素P-450，与P450酶系的血红蛋白中的铁原子结合，从而抑制了P450催化羊毛甾醇14位脱α甲基生成麦角甾醇的反应
使真菌细胞失去正常的甾醇,导致14α-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积
伊曲康唑 (三氮唑类)
酮康唑(咪唑类)
抗真菌活性强
肝毒性大
临床上外用抗真菌首选药物
氟康唑（三氮唑类）
体外无活性
体内活性强
深部脏器真菌感染首选
咪唑类抗真菌药物效关系研究
三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药
抗菌谱
新型隐球菌、白色念珠菌、其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌
麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和角鲨烯环氧化酶抑制剂
1981年发现了萘替芬为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。继而又发现抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬和布替萘芬，其抗菌谱更广，抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服
不影响膜上麦角甾醇的药物
