第十三章：降血糖药

化学工业出版社《药物化学》第十三章：降血糖药，适配复旦本科、考研，重点整理，小伙伴们赶快学习起来吧~

降血糖药(hypoglycemic drugs)

• 概述
  • 糖尿病（diabetes mellitus，DM）
    • 由胰岛素缺乏或胰岛素作用障碍引起碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合症
      • 胰岛素的绝对或相对不足
      • 靶细胞对胰岛素的敏感性降低（胰岛素抵抗）
    • 容易导致并发症
    • 发病率高、致残率高、致死率高
    • 三多一少: 多饮、多食、多尿、消瘦
    • 糖尿病是严重的健康和社会问题
      • 心肌梗塞（常人的2~3倍）。 脑溢血（常人的2~3倍） 高血压（常人的2倍） 失明（常人的10倍，成人失明第1位原因） 肾功能不全（人工透析的第1位原因） 高血脂症 截肢（常人的20倍） 死亡率高（与非糖尿病人相比为其2~3倍）
  • 糖尿病分型
    • 
    • 1型
      • ~5%
      • 胰岛β细胞破坏，胰岛素依赖型（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）
    • 2型
      • ~90%
      • 胰岛素抵抗、胰岛素分泌相对不足非胰岛素依赖型（noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）
      • 胰岛功能失调
  • 降血糖药物分类
    • 胰岛素及其类似物
    • 胰岛素分泌促进剂
      • 磺脲类药物
        • 格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等
      • 非磺脲类药物
        • 瑞格列奈，那格列奈
    • 胰岛素增敏剂
      • 双胍类药物
        • 二甲双胍
      • 噻唑烷二酮类药物
        • 罗格列酮
    • α-葡萄糖苷酶抑制剂
      • 阿卡波糖, 伏格列波糖，米格列醇
    • 其他
      • GLP-1受体激动剂，ddp-4抑制剂，SGLT-2抑制剂
    • 口服降糖药
  • 常规降糖药作用部位
• 胰岛素及其类似物
  • 概述
    • 胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质，如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的激动而分泌的一种蛋白质激素
    • 唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素
    • 研究史上的重大事件
      • 1922年，班廷(Banting, Sir Frederick Gran,加拿大)和麦克劳德（John James Richard Macleod, 英国）发现胰岛素并用于治疗糖尿病；1923年获得诺贝尔医学奖。 1926年，艾贝尔（Abel Jaon Jacob，美国）首次从动物胰脏中分离得到胰岛素的结晶 1955年，桑格（F. Sanger，英国）阐明牛胰岛素的氨基酸序列，1958年获诺贝尔化学奖 1965年，上海有机化学研究所首次人工合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素！！！ Hocking揭示了胰岛素的三维结构，1964年获诺贝尔化学奖 Yallow，发明了放免的方法测定胰岛素，1977年获诺贝尔医学生理学奖 美国利用基因重组技术生产胰岛素
  • 胰岛素的结构与功能
    • 结构
      • 51AA组成，两个肽链，分子量5807.69
        • A链
          • 11种21个氨基酸
        • B链
          • 15种30个氨基酸
      • 二硫键
      • 三维结构
        • 6个胰岛素分子组成3个二聚体，与两个锌原子结合在B链10位的组氨酸咪唑环的N上
    • 生化功能
      • 促进蛋白质的合成
      • 促进钾离子和钙离子穿过细胞膜进入细胞内
      • 促进DNA、RNA及ATP的合成
      • 促进葡萄糖通过心肌、骨骼肌和脂肪细胞等细胞膜
      • 促进葡萄糖的氧化作用
      • 促进糖原合成
      • 抑制糖异生作用
      • 抑制脂肪动员
      • 促进脂肪酸和脂肪的合成
  • 胰岛素来源和性质
    • 来源
      • 胰岛β细胞分泌
        • 猪、牛、羊胰腺中提取；存在免疫反应及一系列副反应
      • 人工合成
        • 通过酶化学或半合成法，使B链C-末端的丙氨酸转化为苏氨酸则成为人胰岛素
      • 基因工程
        • 基因工程方法制备人胰岛素（重组人胰岛素）
      • 纯度不断提高 免疫原性不断降低
      • 动物和人胰岛素的结构差别
    • 性质
      • 为白色或类白色结晶粉末。
      • 等电点pH 5.35~5.45
      • 胰岛素通常是无色、正方或扁斜方形六面体的结晶。易溶于稀酸，稀碱，但不溶于水、乙醇或乙醚
      • 有酸碱性，能溶于酸或碱性溶液中。有6个自由羧基及两个自由碱基，它们与酸、碱都可成盐
      • 在酸性溶液中稳定，制备成酸性溶液注射
      • 不能口服，只能注射
  • 胰岛素的临床应用
    • 1型糖尿病
    • 重度2型糖尿病：饮食控制或口服降血糖药无效者
    • 轻中度糖尿病并发感染、高热、甲亢、消耗性疾病，或有妊娠、分娩、手术、创伤等
    • 糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷
  • 胰岛素类似物（Insulin Similitude）
    • 对肽链进行修饰改变胰岛素的理化和生物学特征，较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物
    • 按药效分
      • 速效型
        • 皮下注射后10～20min内起效
        • 分类
          • 门冬胰岛素
            • 将人胰岛素B链28位的脯氨酸用天门冬氨酸替代
          • 赖脯胰岛素
            • 将人胰岛素B链的28位、29位脯氨酸和赖氨酸的顺序换位。改变了B链末端的空间结构，减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用，使胰岛素的自我聚合特性发生改变
      • 短效型
        • 皮下注射后30min内起效，达峰时间 2-4h，持续6-8h
        • 分类
          • 普通胰岛素
            • 从家畜的胰腺中提取的、具有酸性
          • 中性胰岛素
            • 经色谱纯化的牛、猪的胰岛素的中性溶液，活性保持、疗效更确切，局部组织反应及其他不良反应减少
          • 重组人胰岛素
            • 重组DNA技术生产，宿主细胞为大肠杆菌
      • 中效型
        • 2-4h起效，6-12h达高峰，持续时间18-26h
        • 分类
          • 低精蛋白锌胰岛素
            • 胰岛素、适量鱼精蛋白（碱性）、氯化锌相结合而组成的中性灭菌白色悬浊液，pH=7.1~7.4
          • 珠蛋白锌胰岛素
            • 胰岛素、珠蛋白（从牛血红蛋白中获得）和氯化锌结合而制成的灭菌澄明溶液
      • 长效型
        • 3-8h起效，14-24h达高峰，持续时间28-36h
        • 分类
          • 精蛋白锌胰岛素
            • 鱼精蛋白与氯化锌的胰岛素混悬液，吸收缓慢均匀
          • 慢胰岛素锌
            • 30%无定形的半慢胰岛素锌和70%结晶型极慢胰岛素锌组成的混悬液
      • 超长效
        • 德谷胰岛素（insulin degludec）
          • 1h起效，25h达高峰，持续时间42h
          • 结构
            • 在人胰岛素分子的骨架上，去掉了B链30位的苏氨酸
            • 在B链29位的赖氨酸上，通过一个L-γ-Glu连接臂，与16碳的脂肪二酸侧链相连
            • 在锌离子的作用下，德谷胰岛素单体聚合成六聚体（独特的侧链）
          • 原理
            • 制剂中添加锌和苯酚，双六聚体，在注射部位苯酚迅速弥散，德谷胰岛素快速形成多六聚体，在注射部位形成储存库，达到延长作用时间的效果
            • 由于脂肪酸侧链的作用，德谷胰岛素进入血循环后与白蛋白可逆性结合，作用时间进一步延长，从而达到超长效作用
          • 氨基酸序列与人胰岛素保持着很高的同源性，减少了过敏反应的发生
  • 给药方法不断改进
    • 注射剂
      • 普通注射器→BD→胰岛素笔→无针注射器\胰岛素泵
    • 喷雾剂
    • 栓剂
    • 口服剂
• 胰岛素分泌促进剂
  • 概述
    • 促进胰岛分泌胰岛素
    • 适用于胰腺功能尚未完全丧失的患者
  • 分类
    • 磺酰脲类降糖药
      • 发现过程
        • 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病，病人出现低血糖反应
        • 1995年，氨磺丁脲（Carbutamide）首次作为降糖药使用，因有骨髓抑制及肝毒性而停用
        • 之后进行了大量的构效关系研究和结构优化，从约1200个化合物中开发出了约10个药物
      • 药物发展
        • 第一代：20世纪50年代
          • 结构
            • R：单取代苯
            • R1：具有一定的体积、亲酯性基团：直链（3-6， <12）、脂肪环、或某些杂环
          • 主要药物
          • 作用特点
            • 可口服，副作用小；用量大，作用时间短
            • 苯环及脲基末端带有不同取代基导致药物的作用强度及持续时间存在差别
            • 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化
            • 脂溶性差，对细胞膜穿透性差，口服较大剂量才能达到降糖效果
            • 引起低血糖反应及其他不良反应发生率高
        • 第二代：20世纪70年
          • 结构
            • R：酰胺乙基苯
            • R1：环己基
          • 主要药物
          • 作用特点
            • 口服吸收快、与血浆蛋白结合率高、作用强、长效
            • 不良反应（低血糖、粒细胞减少、心血管）几率低
        • 第三代：20世纪90年代
          • 结构
            • 结构中含有手性中心
          • 主要药物
          • 作用特点
            • 活性更强、用量较小、起效快
            • 降糖作用持久，每日给药1次能良好控制24小时血糖
            • 更安全
              • 对心血管系统影响小：选择性作用于胰岛b细胞K+-ATP，不做用于心血管系统的细胞K+-ATP
              • 不易引起低血糖
            • 轻中度肾功能不全患者可用
      • 作用机制
      • 药物性质
        • 弱酸性， Pka约5.0；与氢氧化钠发生反应
        • 不稳定性，在酸性溶液中受热分解，可作为鉴定发应
        • 和血浆蛋白具有强的结合力，联合用药注意
      • 代表药物
        • 甲苯磺丁脲 (Tolbutamide，第一代)
          • 甲糖宁，又名D-860
          • 性质
            • 白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于有机溶剂，不溶于水。熔点126～130℃
            • 降糖作用较弱，较安全，治疗轻中度2型糖尿病，尤其老年糖尿病人
            • 短效降糖药物：2-3h达峰值，T1/2约为6h，持效6-12h
            • 经肝氧化、肾脏排出，肝肾功能不良者禁用
          • 制备
          • 体内代谢
        • 格列吡嗪（Clipizide，第二代）
          • 性质
            • 白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。微溶于有机溶剂，不溶于水。熔点203～206℃
          • 合成
          • 代谢
    • 非磺酰脲类降糖药
      • 代表药物
        • 瑞格列奈（Repaglinide, 诺和龙）
          • 结构
            • 苯甲酸衍生物
          • 性质
            • 白色、无臭、粉末状晶体；无味。微溶于有机溶剂，不溶于水。熔点126～128℃（乙醇：水，2：1）， 130～131℃（水）
            • [α]D20=+6.97(0.975, 甲醇）
            • S-(+)异构体的活性是R-（-）的100倍
          • 作用特点
            • 第一个餐时血糖调节药
            • 餐前15min服用，经胃肠道迅速吸收，30min起效，血浆半衰期短， 持续时间小于4h，发生低血糖几率低
            • 应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”
            • 在肝脏代谢，通过肾脏排泄
          • 合成
• 胰岛素增敏剂
  • 概述
    • 胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR)
      • 各种原因使得机体对胰岛素的敏感性下降，对胰岛素促进组织的葡萄糖摄取作用发生了抵抗
      • 周围组织靶细胞的胰岛素受体减少；受体与胰岛素的结合力下降；胰岛素抗体与胰岛素结合
      • 胰岛素抗体与胰岛素结合妨碍了胰岛素的靶部位转运，为维持正常血糖，造成β细胞代偿性分泌增加，引起高胰岛素血症
    • 胰岛素增敏剂
      • 增加靶细胞对胰岛素的敏感性，促进组织对葡萄糖摄取和利用，降低血糖
  • 分类
    • 双胍类
      • 作用机制
        • 增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用
        • 促进肌肉内葡萄糖的无氧酵解，抑制糖异生
        • 减少肝糖的输出
        • 抑制葡萄糖从肠道的吸收
        • 增加靶细胞中胰岛素受体的数目和受体对胰岛素的亲和力
      • 代表药物
        • 盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)
          • 化学名
            • 1,1-二甲基双胍盐酸盐
          • 性质
            • 白色结晶或结晶性粉末；mp.220～225℃
            • 易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮
            • 强碱性，pKa=12.4；1%的水溶液pH=6.68，近中性
            • 吸收快，半衰期短（1.5-2.8 h），很少在肝脏代谢，不与血浆蛋白结合
            • 几乎以原型从尿液排出
            • 肾功能损害者禁用，老年人慎用
            • 副作用小，轻度的胃肠反应
          • 作用特点
            • 乳酸中毒和并发症的几率小
              • 苯乙双胍因易并发乳酸中毒，停用
                • 
            • 一般不发生低血糖（抗高血糖）
    • 噻唑烷二酮类
      • 常见药物
      • 作用靶点
        • 竟争激活过氧化物酶体-增殖体活化γ受体（PPARγ）
      • 作用机制
        • 增强肌肉和脂肪组织等对葡萄糖的摄取和利用
        • 增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出
        • 促进外周组织胰岛素引起GLUT1、4介导的葡萄糖摄取
      • 不良反应
        • 肝毒性
      • 代表药物
        • 马来酸罗格列酮（Rosiglitazone Maleate）
          • 临床应用
            • 饮食管理和运动未能达到满意效果、其他药物治疗欠佳的2型糖尿病
            • 改善动脉粥样硬化，纠正血脂紊乱，抗炎、抗肿瘤、脏器纤维化
          • 主要副作用
            • 轻度水肿, 充血性心衰，肝功能损害
          • 性质
            • 可溶于乙醇和pH2.3的水性缓冲溶液中
            • 体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出
          • 主要代谢产物
            • N-脱甲基，吡啶环3-或5-羟基化产物，硫酸和葡萄糖醛酸结合物
          • 合成
• α-葡萄糖苷酶抑制剂
  • 概述
    • α-葡萄糖苷酶
      • 位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一组糖水解酶
    • α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitors）
      • 竞争、可逆地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制其活性，减慢糖类水解为葡萄糖的速度，减缓了葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖
    • 人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，不会导致热量丢失
    • 不抑制蛋白质和脂肪的吸收，不会引起营养物质的吸收障碍，对1、2型糖尿病均适用
  • 特点
    • 饭时服药，依从性好，全球处方第一
    • 单药不引起低血糖，安全性好
    • 可与其他口服降血糖药或胰岛素联合使用
  • 不良反应
    • 胃肠道反应：胃胀、腹胀、腹泻、肠鸣音亢进、排气增多、胃痉挛疼痛等
    • 少见乏力、头晕、皮肤过敏
  • 淀粉的消化
    • 部位
      • 口腔、小肠
  • 代表药物
    • 阿卡波糖 （acarbose）
      • 主要抑制低聚糖水解酶
    • 伏格列波糖 （voglibose）
      • 主要抑制双糖水解酶，胃肠道的副作用小
      • 对糖尿病、肥胖症等有效
    • 米格列醇（miglitol）
      • 对α-葡萄糖苷酶有很强的抑制作用
      • 口服吸收迅速，高剂量出现吸收饱和状态
      • 对糖尿病、肥胖症等有效
    • 寡糖或单糖衍生物
• 胰高血糖素样肽-1
  • 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)
    • 重要的肠促胰素
    • 一种由31个氨基酸组成的肽链
    • 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成
    • 由进食刺激分泌（直接腔内刺激和间接神经刺激）
    • 肠促胰素家族成员
      • 胰高糖素样肽-1，glucagon-like peptide 1, GLP-1
      • 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP
    • 肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛a细胞分泌胰高血糖素，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。
    • 降糖具有葡萄糖浓度依赖性
      • 高效降糖、低血糖发生率低
      • 无体重增加（可以减肥）
  • GLP-1具有多种重要生理作用
  • 体内问题
    • 2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少
    • 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低
    • 人GLP-1半衰期短，临床应用受限
  • GLP-1类似物
    • 在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射
  • 代表药物
    • 利拉鲁肽
      • 
    • 艾塞那肽，Exendin-4
      • • Exendin-4是从美洲希拉毒蜥唾液中分离的一种多肽激素 • 由39个AA组成，与GLP-1有53%的同源性。 • GLP-1受体的激动剂 • Exendin-4与GLP-1类似的作用 • Exendin-4半衰期为9.57 h • 基因工程制备 
    • GLP-1受体激动剂
      • 5个GLP-1受体激动剂已获CFDA批准上市
        • 百泌达（艾塞那肽）、百达扬（艾塞那肽微球）、诺和诺德的诺和力（利拉鲁肽）、赛诺菲的利时敏（利司那肽）、上海仁会生物的谊生泰（贝那鲁肽）。 度拉糖肽（Dulaglutide）、索马鲁肽（Semaglutide）正在上市申请中 阿必鲁肽（Albiglutide）正在临床试验中。
      • 小分子非肽类GLP-1R激动剂尚无上市