第十一、十二章：抗变态反应药物、消化系统药物

化学工业出版社《药物化学》第十一、十二章：抗变态反应药物、消化系统药物，适配复旦本科、考研，重点整理

抗变态反应药物、消化系统药物

• 抗溃疡药
• 抗变态反应药物
  • 概述
    • 变态反应（ALLERGY）
      • 变态反应即即刻的超敏反应（Hypersensitivity），与曾接触过的某外源性抗原再次接触时发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答，也称过敏
      • “过敏”现在一般泛指过敏性鼻炎、哮喘、枯草热和食物过敏等，过敏是文明病。20世纪初叶，过敏发生率飙升
    • 抗变态反应药物作用原理
    • 组胺受体（H受体）
      • G蛋白偶联受体（G protein coupling receptor, GPCR）
      • H受体的分型和生物活性作用
    • 组胺的生物合成途径
      • 
      • 形成组胺-肝素蛋白络合物（无活性）→贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中→受到刺激释放→与组胺受体作用→引发生理活动
  • 组胺H1受体拮抗剂(Histamine H1-Receptor Antagonists)
    • 经典的H1受体拮抗剂(Classical H1-Receptor Antagonists)
      • 
      • 乙二胺类(ethylenediamines)
        • • 芬苯扎胺，Phenbenzamine：第一个乙二胺类抗组胺药
          • 曲吡那敏，Tripelennamine：作用较强、持久，副作用较少
          • 西尼二胺，Thenyldiamine：作用更强，副作用更少
          • 类型衍化方法
            • 药物设计的常用方法之一。对模型化合物所含的官能团，用体积大小和理化性质相似的其它基团进行置换，得到与模型化合物生物活性相似的活性化合
        • • 氯环利嗪，Chlorcyclizine：作用时间较长
          • 布克利嗪，Buclizine：还有抗晕动作用（中枢副作用）
          • 羟嗪，Hydroxyzine：抗焦虑药。有抗组胺作用，及镇静、安定及肌松作用
          • 西替利嗪，Cetirizine：H1受体选择性好，作用强，迅速，持久。 为羟嗪的羧酸代谢物，不易穿透BBB，镇静作用少
            • 西替利嗪为第二代H1受体拮抗剂
      • 氨烷基醚类(aminoalkyl ether analogs)
        • 代表药物
          • 盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride)
            • 化学名
              • 2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺盐酸盐
            • 药理作用
              • 竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，对CNS有较强的抑制作用，有镇静、防晕动和止吐作用；引起困倦和嗜睡
            • 临床用途
              • 用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、黏膜变态性疾病；预防晕动病及治疗妊娠呕吐
              • 第一个氨烷基醚类药物
          • 茶苯海明，Dimenhydrinate ，晕海宁
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          • 卡比沙明、氯马斯汀
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      • 丙胺类(monoaminopropyl analogs)
        • 代表药物
          • 马来酸氯苯那敏，Chlorphenamine Maleate
            • 化学名
              • (±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐
            • 优点
              • 对组胺H1受体的竞争性阻断作用强，且作用持久
              • 对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小
            • 临床用途
              • 治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。适用于日间服用
          • 阿伐斯汀，Acrivastine
            • 
      • 三环类(Tricyclines)
        • 代表药物
          • 盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride
            • 化学名
              • 1-甲基-4(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物
            • 药理作用
              • H1受体拮抗作用强于马来酸氯苯那敏和异丙嗪
              • 有部分抗5-羟色胺和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和ACTH的分泌
            • 临床用途
              • 治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等
            • 后续改造
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          • 富马酸酮替芬，Ketotifen fumarate
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    • 非镇静H1受体拮抗剂(Nonsedative H1-Receptor Antagonists)
      • 概述
        • 引起抗组胺药物副作用的原因
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          • 对H1受体的选择性差，产生抗5-羟色胺、抗胆碱和抗肾上腺能和安定副作用
            • 改造结构
          • 药物进入CNS，中枢副作用
            • 改善药动学特征
        • 非镇静抗过敏药
          • H1受体选择性高、无镇静作用
      • 代表药物
        • 特非那定 Terfenadine
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        • 非索非那定
          • 特非那定代谢产物，具强抗组胺活性，作为新药
          • 第三代H1受体拮抗剂
        • 依巴斯汀 Ebastine
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        • 阿司咪唑 Astemizole
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          • 寻找苯并咪唑胺类安定药时意外发现，经结构改造得到
        • 卡巴斯汀，Cabastine
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        • 盐酸西替利嗪（Cetirizine Dihydrochloride）
          • 化学名
            • (±)-2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐
          • 特点
            • 为羟嗪的人体代谢物，可选择性拮抗H1受体
            • 不易通过血脑屏障，对中枢无镇静作用
            • 适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等
            • 西替利嗪——l 体对H1受体亲和力比d 体大10倍，已开发出左西替利嗪
          • 左西替利嗪为第三代H1受体拮抗剂
        • 氯雷他定（Loratadine）
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          • 化学名
            • 4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯
          • 结构
            • 赛庚啶的类似物
          • 作用
            • 强效、长效、选择性对抗外周H1受体的非镇静类H1受体拮抗剂，为第二代抗组胺药。无抗肾上腺素能和抗胆碱能活性及中枢神经抑制作用
          • 临床应用
            • 临床上用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病
          • 体内代谢
            • 
            • 在体内代谢生成去乙氧羰基化合物，对H1受体选择性更好，药效更强，现已开发成新的抗组胺药地氯雷他定（Desloratadine），为新型第三代抗组胺药。无心脏毒性，且有起效快、效力强、药物相互作用少等优点
  • 组胺H1受体拮抗剂的构效关系
    • 基本药效基团
    • H1受体拮抗剂的立体化学
      • 大多数H1受体拮抗剂都有手性的二苯甲基结构，在与H1受体相互作用时起关键作用，使不同对映异构体产生不同生物活性
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        • 氯苯那敏
          • d体对H1受体的亲和能力大约是其l体的200倍，d-氯苯那敏对α受体及M受体的作用比对H受体的作用弱1000倍
        • 西替利嗪
          • l体为优映体
      • 若分子的手性来自于侧链的苯丁基哌啶醇，则由手性带来的生物活性差异相差不大
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        • 特非那定
          • 二个对映异构体的活性基本接近，但在体内的代谢速度有所差异，造成活性的一定差异。
  • 抗变态反应药物(Antiallergic Agents)
    • 过敏介质释放抑制剂(Inhibitor of Allergic Medicator Release)
      • 作用
        • 稳定肥大细胞膜，减少抗原抗体反应引起的肥大细胞释放过敏介质
      • 代表药物
        • 色甘酸钠，Cromolyn Sodium
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    • 过敏介质拮抗剂(Allergic Mediaor Antagonists)
      • 过敏介质
        • 白三烯（leukotriene, LTs）
          • 作用于白三烯受体，收缩支气管 ，增加微血管通透性，增强组胺导致的心率失常作用，引起皮肤炎症反应
      • 抗白三烯药物：白三烯受体拮抗剂和白三烯生成抑制剂
      • 代表药物
        • 孟鲁司特钠，Montelukast
          • 第一个上市的选择性强效LTD4受体拮抗剂，与气道白三烯手提选择性结合，阻断过敏介质介导的气道收缩 、气管嗜酸性粒细胞的浸润和支气管痉挛，可改善呼吸道炎症，使气管通畅
          • 临床应用
            • 治哮喘的预防和长期治疗，过敏性鼻炎的治疗