药剂学（固体制剂）

本导图参考了人卫出版社的药剂学，主编方亮，归纳总结了固体制剂的知识点，如固体制剂的种类，性质等内容容。

固体制剂

• 概述
  • 特点
    • ①物理化学稳定性好②生产成本低，制备工艺相对简单③包装，运输，服用以及携带方便
  • 吸收过程
    • 片剂胶囊：先崩解成细颗粒状，再溶解再吸收
    • 颗粒剂，散剂：溶解-吸收
    • 混悬剂：颗粒小，溶解吸收速度快
    • 溶液剂：直接被吸收，起效快
  • 口服制剂吸收快慢：溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂
  • 提高溶出速度的有效措施：减小粒径，增大溶出面积
• 散剂 powders
  • 定义：一种或多种药物与适宜的辅料经粉碎，均匀混合制成的粉末状制剂
  • 特点：①散剂粒径小，比表面积大，起效快②外用散剂的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛的作用③制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用④贮存，运输携带比较方便⑤注意⑥要注意分散度大引起的吸湿性，以及刺激性药物不宜制成散剂
  • 制备、工艺与影响因素
    • 粉碎、过筛：一般散剂应通过六号筛，儿科用散剂应通过七号筛
    • 混合
      • 等量递加混合法：先称取小剂量的药粉，然后加入等体积的其他成分混匀称依次倍量增加，直至全部混匀即可。
      • 注意事项
        • 组分比例：剧毒药物会药理作用强的药物应制成倍散，常用的稀释剂有乳糖，蔗糖淀粉，糊精
        • 各组分粒径差或密度差较大：往往不易混匀，或混匀后再发生离析
        • 物料具有黏附性或带电性：物料易对容器壁产生黏附，不仅影响均匀，而且会导致损失致剂量不足，一般将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附的成分后加入。混合时摩擦起电的粉末，通常加入少量的表面活性剂或者润滑剂加以克服，如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠
        • 含液体或易吸湿成分：先用处方中的其他固体成分或吸收剂来吸附液体成分
        • 形成低共熔混合物：低共熔物一般是在某一比例生成，有时在室温下出现润湿或液化现象，尽量避免形成低共熔物的比例
    • 分剂量：目测法，重量法，容量法
    • 包装与贮存
      • 散剂比表面积大，易潮解，结块，贮存重点应是防吸潮
  • 质量控制：①粒度②外观均匀度（取供试品适量，置光滑纸上，平铺，表面压平，在明亮处观察，应色泽均匀，无花纹与色斑）③水分（不得超过9％）④干燥失重（105℃干燥至恒重，减少重量不得超过2％）⑤装量差异⑥无菌⑦微生物限度⑧装量
• 颗粒剂 granules
  • 概述
    • 定义：药物与适宜辅料混合制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂
    • 目的（与散剂相比）
      • ①飞散性，附着性，团聚性，吸湿性等均较少
      • ②多种成分混合后用黏合剂制成颗粒，防止成分离析
      • ③贮存运输方便
      • ④必要时可包衣，根据包衣性质使颗粒具有防潮性，缓释性，肠溶性
  • 制备流程：粉碎，过筛，混合，制软材，制粒，干燥，整粒，质检，分剂量，包装
  • 质量控制：粒度，干燥失重，水分（不得超过6％），溶化性（①可溶性颗粒检查法：取供试品10g ，加热水200ml ，搅拌5分钟，立即观察，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊②泡腾颗粒剂：6袋，200ml 水，5分钟，迅速冒泡了5分钟内完全溶解），装量差异
• 胶囊剂 capsules
  • 概述
    • 定义：药物或与适宜辅料装于空心胶囊或有弹性的软质空胶囊中制成的制剂
    • 分类：软胶囊，硬胶囊，肠溶胶囊
    • 特点：①掩盖药物的臭味，增加患者顺应性②提高稳定性，药物在体内快速起效③实现液态药物固体化④可发挥缓释、控释、肠溶作用
    • 不适合制备胶囊剂的药物
      • 内容物为水溶液或稀乙醇溶液（会使囊壁溶化）
      • 易风干或易潮解的药物（会使囊壁软化，干裂）
      • 易溶性的刺激性药物（胶囊溶化后局部药量很大，）
  • 空心胶囊与胶皮
    • 空心胶囊的组成
      • 明胶
      • 附加剂
        • 增塑剂：羧甲纤维素钠，山梨醇，甘油
        • 遮光剂：二氧化钛
        • 防腐剂（尼泊金类），矫味剂
    • 胶皮的处方组成：明胶以及适量的增塑剂，防腐剂，遮光剂，色素
  • 内容物的性质与质量
    • 硬胶囊
      • 内容物：固态如粉末、结晶或制备成颗粒、小丸、小片或半固态
      • 辅料：润滑剂，稀释剂，助流剂
    • 软胶囊
      • 内容物：各种油类或对明胶无溶解作用的液态药物、溶液或混悬液
      • 药物为固体粉末时，常以植物油或PEG 400作为分散介质制备成混悬液，
        • 油状介质：10％-30％的油蜡混合物作助悬剂
        • PEG 400中：1％-15％PEG 4000-6000作助悬剂，PEG 400对囊壳有硬化作用，加入5％-15％甘油或丙二醇
      • 要求
        • 液体药物含水量不应超过5％
        • 液体药物含挥发性，小分子有机物，如乙醇，酮均能使囊壁软化
        • 醛类可使明胶变性
        • ph 应在2.5-7.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄露或影响崩解和溶出
        • o /w 型乳剂的内容物与囊壁接触后因失水而使乳剂破裂，囊壁变软
  • 制备、工艺与影响因素
    • 硬胶囊
      • 制备流程：填充，套合，封口，包装
      • 规格：000,00,0,1,2,3,4,5共八种，0~5号为常用
    • 软胶囊
      • 滴制法：以明胶为主的软质囊材与药液，在分层滴头外层与内层以不同速度流出，将药液包裹在胶液中滴入与胶液不相混溶的冷却液中使凝固成软胶囊
      • 压制法：将囊壁先制成薄厚均匀的胶带，再将药液置于两个胶带之间，用钢板模或旋转模压制成胶囊的一种方法
    • 肠溶胶囊
      • ①使胶囊内部填充物具有肠溶性，后填充于胶囊，如将药物与辅料制成颗粒或小丸后用肠溶性材料包衣
      • ②通过甲醛浸渍法或肠溶包衣法，使壳具有肠溶性，常用的肠溶包衣材料：醋酸纤维素酞酸酯（CAP），羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMC），聚乙烯醇酞酸酯（PVAP），丙烯酸树脂，ⅠⅡⅢ
  • 质量控制
    • 外观：应整洁，无黏结，变形，渗漏或囊壳破裂，并无异臭
    • 水分：不得超过9％
    • 装量差异：＜0.3g ，±10％，≥0.3g ，±7.5％，凡规定检查含量均匀度的，一般不再进行装量差异检查
    • 崩解时限：硬胶囊在30min 内全部崩解，软胶囊1h 内全部崩解，肠溶胶囊，先在盐酸溶液中2h 不得有裂缝或崩解，后在人工肠液中1h 应全部崩解，凡进行溶出度或释放度检查的，可不进行崩解时限检查
• 滴丸剂和膜剂
  • 滴丸剂
    • 定义：固体或液体药物与基质加热融化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的类球形制剂
      • 特点
        • ①设备简单，操作方便，工艺周期短，生产效率高
        • ②工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具有挥发性的药物溶于基质后可增加稳定性
        • ③可使液态药物固体化
        • ④用固体分散体的滴丸具有吸收迅速，生物利用度高的特点
        • ⑤发展了，耳，眼科的新剂型，液态，半固态剂型作用时间不够持久，制成滴丸可起到延效的作用
    • 基质：聚乙二醇（4000和6000）和泊洛沙姆（水溶性）；硬酯酸，鲸蜡醇，单硬酯酸甘油酯（脂溶性）
    • 冷凝液：水或不同浓度的乙醇（水性）；液状石蜡和二甲硅油（油性）
    • 制备
      • 滴制法：将药物均匀分散在熔融基质中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收缩成丸的方法
    • 质量检查
      • 外观：大小均匀，色泽一致，无黏连现象
      • 重量差异：＜0.5g ，±12％，0.5-1g ，±12％，1-2g ，±8％，2-3g ±8％……
      • 溶散时限：滴丸剂不加挡板应在30min内全部溶散，包衣滴丸应在1h 内全部溶散
  • 膜剂
    • 定义：药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂
      • 特点
        • ①药物在成膜材料中分布均匀，含量准确，稳定性好
        • ②一般普通膜剂中药物的溶出和吸收快
        • ③制备工艺简单，生产中没有粉尘飞扬
        • ④膜剂体积小，质量轻，应用，携带运输方便
        • 缺点：载药量小
    • 成膜材料
      • 天然高分子材料：明胶，阿拉伯胶，琼脂，
      • 合成高分子材料：聚乙烯醇（PVA），乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA），羟丙纤维素（HPC ），聚维酮（pvp），羟丙甲纤维素（HPMC）
      • 理想成膜材料
        • ①生理惰性，无毒，无刺激性，无不适臭味
        • ②性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定
        • ③成膜，脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性
        • ④用于口服，腔道，眼用制剂的成膜材料应具有良好的水溶性或能逐渐溶解，外用膜剂应能迅速完全释放药物
        • ⑤来源丰富，价格便宜
    • 制备：匀浆制膜法，热塑制膜法，复合制膜法
    • 质量要求
      • ①外观：完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡
      • ②微生物限度检查
      • ③重量差异：剂量0.02以下，限度±15％，0.02-0.2g为±10％，0.2以上±7.5％
• 片剂 tablets
  • 概述
    • 定义：药物与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异性片状的固体制剂
    • 优点：①剂量准确，服用方便②物理化学稳定性较好③运输，携带方便④生产成本低⑤可以满足不同临床医疗的需要，如，速效，长效，局部，
    • 缺点：①婴幼儿、昏迷病人服用困难②片剂的制备较其他固体制剂有一定难度需要周密处方设计，技术要求高③含挥发性成分的片剂不宜久贮
    • 分类
      • 口服片剂
        • 普通片 conventional tablets
        • 包衣片 ：①糖衣片，主要包衣材料为蔗糖，具有保护，掩盖不良气味的作用②薄膜衣片，包衣材料为高分子成膜材料③肠溶衣片，包衣材料为肠溶性高分子材料
        • 多层片：由两层或多层构成的片剂，每层含不同的药物和辅料，可避免不同药物之间的配伍变化
        • 咀嚼片 chewable tablets：不需加入崩解剂
        • 分散片：在水中迅速崩解并均匀分散后服用的片剂
        • 泡腾片 effervescent tablets
        • 缓释片：在规定介质中缓慢非恒速的释放药物的片剂
        • 控释片：在规定介质中，缓慢恒速的释放药物的片剂
      • 口腔用片剂
        • 含片 buccal tablets：药物应是易溶性的
        • 舌下片 ，置于舌下经黏膜吸收而发挥全身作用的片剂。可避免肝脏对药物的首过效应
        • 口腔贴片：粘贴于口腔内，经黏膜吸收后起局部或全身作用
      • 其他应用途径的片剂：阴道用片，植入片
  • 常用辅料 excipients
    • 稀释剂 ，填充剂
      • 作用：增加片剂重量，改善药物的压缩成型性，增加含量均匀度
      • 淀粉：可压性差，不宜单独使用
      • 预胶化淀粉：具有流动性及可压性，可作粉末直接压片的黏合剂
      • 糊精
      • 蔗糖：可改善口感
      • 乳糖：可供粉末直接压片
      • 甘露醇：适用于咀嚼片的稀释剂，溶化有清凉感
      • 微晶纤维素MCC：适用于湿法制粒和粉末直接压片，还真有润滑、助流、黏合、崩解作用
      • 无机盐类：常做片剂的稀释剂和挥发油的吸收剂，如硫酸钙、轻质氧化镁
    • 润湿剂和黏合剂
      • 润湿剂 ：指本身没有黏性，而通过润湿物料诱发物料黏性的液体，如蒸馏水，乙醇
      • 黏合剂
        • 定义：指依靠本身所具有的黏性赋予无黏性或黏性不足的物料以适宜黏性的辅料
        • 分类
          • 纤维素衍生物：HMPC，MC，EC，HPC ，CMC -Na
          • 聚维酮K30(PVP K30)
          • 淀粉浆：10%者最为常用
          • 糖浆：常用含量为50%~70%
          • 明胶
          • 聚乙二醇（PEG）
    • 崩解剂
      • 定义：促进片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子的辅料
      • 作用机制：
        • 毛细管作用：崩解剂在片剂中形成易于润湿的毛细管通道，当把片剂置于水中时，水能随毛细管进入片剂内部
        • 膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。
        • 润湿热：物料在水中产生溶解热时，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解
        • 产气作用：由于化学反应产生气体的崩解过程，如泡腾片崩解
      • 常用崩解剂
        • 干淀粉，对易溶性药物作用较差，易溶性药物遇水溶解，堵塞毛细管，不易使水分通过毛细管渗入
        • 羧甲淀粉钠（CMS -Na）
        • 低取代羟丙纤维素L-HPC
        • 交联羧甲纤维素钠CCMC-Na
        • 交联聚维酮PVPP
        • 泡腾崩解剂：枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠
    • 润滑剂
      • 按作用分类：助流剂（降低颗粒间摩擦力改善粉体流动性）、抗黏剂（防止压片时物料黏附于冲头与冲模表面）、润滑剂（降低物料与模壁间的摩擦力）
      • 机制
        • 改善粒子表面的静电分布
        • 改善粒子表面粗糙度，减少摩擦力
        • 改善气体的选择性吸附力减弱粒子间的范德华力
      • 按溶解度分类
        • 水不溶性：硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，微粉硅胶
        • 水溶性：聚乙二醇PEG（常用4000或6000），十二烷基硫酸钠
    • 其他：着色剂（铝色淀 lake：将色素吸附于某些惰性吸附剂上制成的不溶性着色剂），芳香剂和甜味剂
  • 制备工艺
    • 制粒压片法
      • 湿法制粒压片
        • 方法：挤压制粒，转动制粒，高速搅拌制粒，流化床制粒和喷雾制粒等
        • 过程：主药，粉碎，过筛，加辅料（稀释剂，内加法崩解剂），混合，加黏合剂/润湿剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂/外加法崩解剂，混合，压片，得片剂
        • 注意事项
          • 挥发油可加在润滑剂与颗粒混合后筛出的部分细粒中，或加入直接从干颗粒中筛出的部分细粉中再与全部干颗粒混匀。
          • 先加入崩解剂，再加入润滑剂
      • 干法制粒压片法
        • 干法制粒压片：对水、热不稳定及有吸湿性或采用直接压片法流动性差的情况下 ，包括滚压法、重压法干法制粒压片法
        • 过程：主药，粉碎，过筛，加辅料（稀释剂，内加法崩解剂），混合，干法制粒，整粒，加润滑剂/外加法崩解剂，混合，压片，片剂
    • 直接压片法
      • 半干式颗粒压片：将药物粉末和预先制好的辅料颗粒混合后进行压片的方法。适用于湿热敏感不宜制粒且压缩成型性差的药物，缺点：空白颗粒与药物粉末存在粒度差异，不易混匀，容易分层
      • 粉末直接压片：粉末不经过制粒过程直接把药物和所有辅料混合均匀后进行压片，适用于对湿热不稳定的药物，
        • 优点：工序少，工资简单，省时节能
        • 缺点：粉末流动性差，片重差异大，容易裂片
        • 可直接用于压片的辅料：微晶纤维素，可压性淀粉，喷雾干燥乳糖，微粉硅胶，超级崩解剂：低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，羧甲基纤维素钠
  • 压片
    • 片剂物理特性
      • 硬度与抗张强度，硬度指片剂的径向破碎力，抗张强度是指单位面积的破碎力
      • 脆碎度：反映片剂的抗磨损与振动能力
      • 弹性复原率：片剂从模圈中推出后，由于内应力作用发生弹性膨胀，此种现象为弹性复原，复原率大，结合力降低，易于裂片
    • 影响片剂成型的因素
      • 物料压缩成型性
      • 药物熔点及结晶形态
      • 黏合剂与润滑剂
      • 水分，过多黏冲
      • 压力，过大裂片
    • 片剂制备过程中的问题及其分析
      • 裂片
        • ①物料中细粉太多，压缩时空气不能及时排除
        • ②物料塑性差，结合力弱
        • ③压力过大，突然撤去会崩解
      • 松片
        • 黏性力差，压力不足
      • 黏冲
        • ①颗粒不够干燥，物料较易吸湿
        • ②润滑剂选用不当或者用量不足
        • ③冲头表面锈蚀，粗糙不光滑或刻字
      • 片重差异超限
        • ①物料流动性差
        • ②物料中细粉太多或粒度大小相差悬殊
        • ③料斗内的物料时多时少
        • ④刮粉器与模孔的吻合性差
      • 崩裂迟缓
        • ①压缩力过大，片剂内部的空隙小，影响水分的渗入
        • ②可溶性成分溶解，堵住毛细孔，影响水分的渗入
        • ③强塑性物料或黏合剂使片剂结合力过强
        • ④崩解剂的吸水膨胀能力差或对结合水的瓦解能力差
      • 溶出超限
        • 定义：片剂在规定时间内未能溶出规定的药物量
        • 原因：片剂不崩解，颗粒过硬，药物溶解度差
      • 含量不均匀
        • 粉末混合不均匀，片重差异超限都可造成含量不均匀
  • 包衣
    • 目的
      • 改善片剂的外观
      • 增强药物稳定性
      • 掩盖药物臭味与苦味
      • 控制药物释放部位，例如肠溶片
      • 防止药物的配伍变化
      • 缓释或控释
    • 包衣材料
      • 糖衣（片重30~50%）：隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、光亮层
        • 隔离层：是防止后面的糖包衣过程中水分侵入片芯
        • 粉衣层：为了消除片剂的棱角
        • 糖衣层：使粉衣层表面光滑平整
        • 有色糖衣层：为了便于识别与美观
        • 光亮层：为了增加片剂的光泽和表面的疏水性进行打光（川蜡）
      • 薄膜衣
        • 普通型包衣材料
          • 主要用于改善吸潮和防止粉尘的薄膜衣材料，羟丙甲纤维素，甲基纤维素，羟乙纤维素，羟丙纤维素
        • 肠溶型包衣材料
          • 醋酸纤维素酞酸酯CAP
          • 聚丙烯酸树脂：Ⅱ和Ⅲ号
          • 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP
          • 聚乙烯醇酞酸酯PVAP
        • 缓释型包衣材料
          • 甲基丙烯酸酯共聚物RL
          • 乙基纤维素
        • 增塑剂：甘油和聚乙二醇（水溶性），蓖麻油和乙酰单甘油酸酯（水不溶性）
          • 使高分子膜具有柔顺性，易于成膜
        • 释放速度调节剂：又称致孔剂，有蔗糖、氯化钠、吐温、PEG等物质
        • 固体物料、色料及避光剂：滑石粉、色淀、二氧化钛
        • 溶剂：乙醇、丙酮、氯仿等，肠溶性材料用水为溶剂并用氨水调pH
    • 包衣方法：锅包衣，流化床包衣，压制包衣
  • 质量控制与评价
    • 外观性状：片剂表面应色泽均匀光洁，无杂斑，无异物，
    • 片重差异与含量均匀度
      • 片重差异：＜0.3g，±7.5%；≥0.3g，±5%
      • 含量均匀度：每片标示量不大于25mg或主药含量不大于片重25%者应检查
      • 注意
        • 糖衣片的片芯应检查重量差异，包糖衣后不再检查。薄膜衣片在包薄膜衣后检查重量差异
        • 检查含量均匀度的片剂可不进行重量差异的检查
    • 崩解时限与溶出度
      • 崩解时限
        • 咀嚼片不需检查崩解时间
        • 一般压制片在15分钟内全部崩解，糖衣片在1h内全部崩解，薄膜衣片在盐酸溶液中30min内全部崩解
        • 肠溶衣片先在盐酸溶液中检查2h不得有裂缝、崩解现象，后在磷酸缓冲液中1h内应全部崩解
      • 溶出度
        • 定义：活性药物从片剂在规定条件下溶出的速率和程度。有篮法，浆法，小杯法。对于难溶性药物，崩解时限合格不能保证药物溶出合格
        • 需要检查三个时间点：①开始0.5-2h取样时间点，用于考察是否突释②中间取样点：释放约50％，确定释药特性③最后取样点：考察释药是否完全
      • 检查溶出度、释放度的片剂不再进行崩解时限检查
    • 硬度和脆碎度
      • 一般普通片剂，脆碎度＜1％，硬度在50N 以上，抗张强度在1.5-3.0Mpa
    • 微生物限度检查

固体制剂

• 概述
  • 特点
    • ①物理化学稳定性好②生产成本低，制备工艺相对简单③包装，运输，服用以及携带方便
  • 吸收过程
    • 片剂胶囊：先崩解成细颗粒状，再溶解再吸收
    • 颗粒剂，散剂：溶解-吸收
    • 混悬剂：颗粒小，溶解吸收速度快
    • 溶液剂：直接被吸收，起效快
  • 口服制剂吸收快慢：溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂
  • 提高溶出速度的有效措施：减小粒径，增大溶出面积
• 散剂 powders
  • 定义：一种或多种药物与适宜的辅料经粉碎，均匀混合制成的粉末状制剂
  • 特点：①散剂粒径小，比表面积大，起效快②外用散剂的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛的作用③制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用④贮存，运输携带比较方便⑤注意⑥要注意分散度大引起的吸湿性，以及刺激性药物不宜制成散剂
  • 制备、工艺与影响因素
    • 粉碎、过筛：一般散剂应通过六号筛，儿科用散剂应通过七号筛
    • 混合
      • 等量递加混合法：先称取小剂量的药粉，然后加入等体积的其他成分混匀称依次倍量增加，直至全部混匀即可。
      • 注意事项
        • 组分比例：剧毒药物会药理作用强的药物应制成倍散，常用的稀释剂有乳糖，蔗糖淀粉，糊精
        • 各组分粒径差或密度差较大：往往不易混匀，或混匀后再发生离析
        • 物料具有黏附性或带电性：物料易对容器壁产生黏附，不仅影响均匀，而且会导致损失致剂量不足，一般将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附的成分后加入。混合时摩擦起电的粉末，通常加入少量的表面活性剂或者润滑剂加以克服，如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠
        • 含液体或易吸湿成分：先用处方中的其他固体成分或吸收剂来吸附液体成分
        • 形成低共熔混合物：低共熔物一般是在某一比例生成，有时在室温下出现润湿或液化现象，尽量避免形成低共熔物的比例
    • 分剂量：目测法，重量法，容量法
    • 包装与贮存
      • 散剂比表面积大，易潮解，结块，贮存重点应是防吸潮
  • 质量控制：①粒度②外观均匀度（取供试品适量，置光滑纸上，平铺，表面压平，在明亮处观察，应色泽均匀，无花纹与色斑）③水分（不得超过9％）④干燥失重（105℃干燥至恒重，减少重量不得超过2％）⑤装量差异⑥无菌⑦微生物限度⑧装量
• 颗粒剂 granules
  • 概述
    • 定义：药物与适宜辅料混合制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂
    • 目的（与散剂相比）
      • ①飞散性，附着性，团聚性，吸湿性等均较少
      • ②多种成分混合后用黏合剂制成颗粒，防止成分离析
      • ③贮存运输方便
      • ④必要时可包衣，根据包衣性质使颗粒具有防潮性，缓释性，肠溶性
  • 制备流程：粉碎，过筛，混合，制软材，制粒，干燥，整粒，质检，分剂量，包装
  • 质量控制：粒度，干燥失重，水分（不得超过6％），溶化性（①可溶性颗粒检查法：取供试品10g ，加热水200ml ，搅拌5分钟，立即观察，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊②泡腾颗粒剂：6袋，200ml 水，5分钟，迅速冒泡了5分钟内完全溶解），装量差异
• 胶囊剂 capsules
  • 概述
    • 定义：药物或与适宜辅料装于空心胶囊或有弹性的软质空胶囊中制成的制剂
    • 分类：软胶囊，硬胶囊，肠溶胶囊
    • 特点：①掩盖药物的臭味，增加患者顺应性②提高稳定性，药物在体内快速起效③实现液态药物固体化④可发挥缓释、控释、肠溶作用
    • 不适合制备胶囊剂的药物
      • 内容物为水溶液或稀乙醇溶液（会使囊壁溶化）
      • 易风干或易潮解的药物（会使囊壁软化，干裂）
      • 易溶性的刺激性药物（胶囊溶化后局部药量很大，）
  • 空心胶囊与胶皮
    • 空心胶囊的组成
      • 明胶
      • 附加剂
        • 增塑剂：羧甲纤维素钠，山梨醇，甘油
        • 遮光剂：二氧化钛
        • 防腐剂（尼泊金类），矫味剂
    • 胶皮的处方组成：明胶以及适量的增塑剂，防腐剂，遮光剂，色素
  • 内容物的性质与质量
    • 硬胶囊
      • 内容物：固态如粉末、结晶或制备成颗粒、小丸、小片或半固态
      • 辅料：润滑剂，稀释剂，助流剂
    • 软胶囊
      • 内容物：各种油类或对明胶无溶解作用的液态药物、溶液或混悬液
      • 药物为固体粉末时，常以植物油或PEG 400作为分散介质制备成混悬液，
        • 油状介质：10％-30％的油蜡混合物作助悬剂
        • PEG 400中：1％-15％PEG 4000-6000作助悬剂，PEG 400对囊壳有硬化作用，加入5％-15％甘油或丙二醇
      • 要求
        • 液体药物含水量不应超过5％
        • 液体药物含挥发性，小分子有机物，如乙醇，酮均能使囊壁软化
        • 醛类可使明胶变性
        • ph 应在2.5-7.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄露或影响崩解和溶出
        • o /w 型乳剂的内容物与囊壁接触后因失水而使乳剂破裂，囊壁变软
  • 制备、工艺与影响因素
    • 硬胶囊
      • 制备流程：填充，套合，封口，包装
      • 规格：000,00,0,1,2,3,4,5共八种，0~5号为常用
    • 软胶囊
      • 滴制法：以明胶为主的软质囊材与药液，在分层滴头外层与内层以不同速度流出，将药液包裹在胶液中滴入与胶液不相混溶的冷却液中使凝固成软胶囊
      • 压制法：将囊壁先制成薄厚均匀的胶带，再将药液置于两个胶带之间，用钢板模或旋转模压制成胶囊的一种方法
    • 肠溶胶囊
      • ①使胶囊内部填充物具有肠溶性，后填充于胶囊，如将药物与辅料制成颗粒或小丸后用肠溶性材料包衣
      • ②通过甲醛浸渍法或肠溶包衣法，使壳具有肠溶性，常用的肠溶包衣材料：醋酸纤维素酞酸酯（CAP），羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMC），聚乙烯醇酞酸酯（PVAP），丙烯酸树脂，ⅠⅡⅢ
  • 质量控制
    • 外观：应整洁，无黏结，变形，渗漏或囊壳破裂，并无异臭
    • 水分：不得超过9％
    • 装量差异：＜0.3g ，±10％，≥0.3g ，±7.5％，凡规定检查含量均匀度的，一般不再进行装量差异检查
    • 崩解时限：硬胶囊在30min 内全部崩解，软胶囊1h 内全部崩解，肠溶胶囊，先在盐酸溶液中2h 不得有裂缝或崩解，后在人工肠液中1h 应全部崩解，凡进行溶出度或释放度检查的，可不进行崩解时限检查
• 滴丸剂和膜剂
  • 滴丸剂
    • 定义：固体或液体药物与基质加热融化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的类球形制剂
      • 特点
        • ①设备简单，操作方便，工艺周期短，生产效率高
        • ②工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具有挥发性的药物溶于基质后可增加稳定性
        • ③可使液态药物固体化
        • ④用固体分散体的滴丸具有吸收迅速，生物利用度高的特点
        • ⑤发展了，耳，眼科的新剂型，液态，半固态剂型作用时间不够持久，制成滴丸可起到延效的作用
    • 基质：聚乙二醇（4000和6000）和泊洛沙姆（水溶性）；硬酯酸，鲸蜡醇，单硬酯酸甘油酯（脂溶性）
    • 冷凝液：水或不同浓度的乙醇（水性）；液状石蜡和二甲硅油（油性）
    • 制备
      • 滴制法：将药物均匀分散在熔融基质中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收缩成丸的方法
    • 质量检查
      • 外观：大小均匀，色泽一致，无黏连现象
      • 重量差异：＜0.5g ，±12％，0.5-1g ，±12％，1-2g ，±8％，2-3g ±8％……
      • 溶散时限：滴丸剂不加挡板应在30min内全部溶散，包衣滴丸应在1h 内全部溶散
  • 膜剂
    • 定义：药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂
      • 特点
        • ①药物在成膜材料中分布均匀，含量准确，稳定性好
        • ②一般普通膜剂中药物的溶出和吸收快
        • ③制备工艺简单，生产中没有粉尘飞扬
        • ④膜剂体积小，质量轻，应用，携带运输方便
        • 缺点：载药量小
    • 成膜材料
      • 天然高分子材料：明胶，阿拉伯胶，琼脂，
      • 合成高分子材料：聚乙烯醇（PVA），乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA），羟丙纤维素（HPC ），聚维酮（pvp），羟丙甲纤维素（HPMC）
      • 理想成膜材料
        • ①生理惰性，无毒，无刺激性，无不适臭味
        • ②性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定
        • ③成膜，脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性
        • ④用于口服，腔道，眼用制剂的成膜材料应具有良好的水溶性或能逐渐溶解，外用膜剂应能迅速完全释放药物
        • ⑤来源丰富，价格便宜
    • 制备：匀浆制膜法，热塑制膜法，复合制膜法
    • 质量要求
      • ①外观：完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡
      • ②微生物限度检查
      • ③重量差异：剂量0.02以下，限度±15％，0.02-0.2g为±10％，0.2以上±7.5％
• 片剂 tablets
  • 概述
    • 定义：药物与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异性片状的固体制剂
    • 优点：①剂量准确，服用方便②物理化学稳定性较好③运输，携带方便④生产成本低⑤可以满足不同临床医疗的需要，如，速效，长效，局部，
    • 缺点：①婴幼儿、昏迷病人服用困难②片剂的制备较其他固体制剂有一定难度需要周密处方设计，技术要求高③含挥发性成分的片剂不宜久贮
    • 分类
      • 口服片剂
        • 普通片 conventional tablets
        • 包衣片 ：①糖衣片，主要包衣材料为蔗糖，具有保护，掩盖不良气味的作用②薄膜衣片，包衣材料为高分子成膜材料③肠溶衣片，包衣材料为肠溶性高分子材料
        • 多层片：由两层或多层构成的片剂，每层含不同的药物和辅料，可避免不同药物之间的配伍变化
        • 咀嚼片 chewable tablets：不需加入崩解剂
        • 分散片：在水中迅速崩解并均匀分散后服用的片剂
        • 泡腾片 effervescent tablets
        • 缓释片：在规定介质中缓慢非恒速的释放药物的片剂
        • 控释片：在规定介质中，缓慢恒速的释放药物的片剂
      • 口腔用片剂
        • 含片 buccal tablets：药物应是易溶性的
        • 舌下片 ，置于舌下经黏膜吸收而发挥全身作用的片剂。可避免肝脏对药物的首过效应
        • 口腔贴片：粘贴于口腔内，经黏膜吸收后起局部或全身作用
      • 其他应用途径的片剂：阴道用片，植入片
  • 常用辅料 excipients
    • 稀释剂 ，填充剂
      • 作用：增加片剂重量，改善药物的压缩成型性，增加含量均匀度
      • 淀粉：可压性差，不宜单独使用
      • 预胶化淀粉：具有流动性及可压性，可作粉末直接压片的黏合剂
      • 糊精
      • 蔗糖：可改善口感
      • 乳糖：可供粉末直接压片
      • 甘露醇：适用于咀嚼片的稀释剂，溶化有清凉感
      • 微晶纤维素MCC：适用于湿法制粒和粉末直接压片，还真有润滑、助流、黏合、崩解作用
      • 无机盐类：常做片剂的稀释剂和挥发油的吸收剂，如硫酸钙、轻质氧化镁
    • 润湿剂和黏合剂
      • 润湿剂 ：指本身没有黏性，而通过润湿物料诱发物料黏性的液体，如蒸馏水，乙醇
      • 黏合剂
        • 定义：指依靠本身所具有的黏性赋予无黏性或黏性不足的物料以适宜黏性的辅料
        • 分类
          • 纤维素衍生物：HMPC，MC，EC，HPC ，CMC -Na
          • 聚维酮K30(PVP K30)
          • 淀粉浆：10%者最为常用
          • 糖浆：常用含量为50%~70%
          • 明胶
          • 聚乙二醇（PEG）
    • 崩解剂
      • 定义：促进片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子的辅料
      • 作用机制：
        • 毛细管作用：崩解剂在片剂中形成易于润湿的毛细管通道，当把片剂置于水中时，水能随毛细管进入片剂内部
        • 膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。
        • 润湿热：物料在水中产生溶解热时，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解
        • 产气作用：由于化学反应产生气体的崩解过程，如泡腾片崩解
      • 常用崩解剂
        • 干淀粉，对易溶性药物作用较差，易溶性药物遇水溶解，堵塞毛细管，不易使水分通过毛细管渗入
        • 羧甲淀粉钠（CMS -Na）
        • 低取代羟丙纤维素L-HPC
        • 交联羧甲纤维素钠CCMC-Na
        • 交联聚维酮PVPP
        • 泡腾崩解剂：枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠
    • 润滑剂
      • 按作用分类：助流剂（降低颗粒间摩擦力改善粉体流动性）、抗黏剂（防止压片时物料黏附于冲头与冲模表面）、润滑剂（降低物料与模壁间的摩擦力）
      • 机制
        • 改善粒子表面的静电分布
        • 改善粒子表面粗糙度，减少摩擦力
        • 改善气体的选择性吸附力减弱粒子间的范德华力
      • 按溶解度分类
        • 水不溶性：硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，微粉硅胶
        • 水溶性：聚乙二醇PEG（常用4000或6000），十二烷基硫酸钠
    • 其他：着色剂（铝色淀 lake：将色素吸附于某些惰性吸附剂上制成的不溶性着色剂），芳香剂和甜味剂
  • 制备工艺
    • 制粒压片法
      • 湿法制粒压片
        • 方法：挤压制粒，转动制粒，高速搅拌制粒，流化床制粒和喷雾制粒等
        • 过程：主药，粉碎，过筛，加辅料（稀释剂，内加法崩解剂），混合，加黏合剂/润湿剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂/外加法崩解剂，混合，压片，得片剂
        • 注意事项
          • 挥发油可加在润滑剂与颗粒混合后筛出的部分细粒中，或加入直接从干颗粒中筛出的部分细粉中再与全部干颗粒混匀。
          • 先加入崩解剂，再加入润滑剂
      • 干法制粒压片法
        • 干法制粒压片：对水、热不稳定及有吸湿性或采用直接压片法流动性差的情况下 ，包括滚压法、重压法干法制粒压片法
        • 过程：主药，粉碎，过筛，加辅料（稀释剂，内加法崩解剂），混合，干法制粒，整粒，加润滑剂/外加法崩解剂，混合，压片，片剂
    • 直接压片法
      • 半干式颗粒压片：将药物粉末和预先制好的辅料颗粒混合后进行压片的方法。适用于湿热敏感不宜制粒且压缩成型性差的药物，缺点：空白颗粒与药物粉末存在粒度差异，不易混匀，容易分层
      • 粉末直接压片：粉末不经过制粒过程直接把药物和所有辅料混合均匀后进行压片，适用于对湿热不稳定的药物，
        • 优点：工序少，工资简单，省时节能
        • 缺点：粉末流动性差，片重差异大，容易裂片
        • 可直接用于压片的辅料：微晶纤维素，可压性淀粉，喷雾干燥乳糖，微粉硅胶，超级崩解剂：低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，羧甲基纤维素钠
  • 压片
    • 片剂物理特性
      • 硬度与抗张强度，硬度指片剂的径向破碎力，抗张强度是指单位面积的破碎力
      • 脆碎度：反映片剂的抗磨损与振动能力
      • 弹性复原率：片剂从模圈中推出后，由于内应力作用发生弹性膨胀，此种现象为弹性复原，复原率大，结合力降低，易于裂片
    • 影响片剂成型的因素
      • 物料压缩成型性
      • 药物熔点及结晶形态
      • 黏合剂与润滑剂
      • 水分，过多黏冲
      • 压力，过大裂片
    • 片剂制备过程中的问题及其分析
      • 裂片
        • ①物料中细粉太多，压缩时空气不能及时排除
        • ②物料塑性差，结合力弱
        • ③压力过大，突然撤去会崩解
      • 松片
        • 黏性力差，压力不足
      • 黏冲
        • ①颗粒不够干燥，物料较易吸湿
        • ②润滑剂选用不当或者用量不足
        • ③冲头表面锈蚀，粗糙不光滑或刻字
      • 片重差异超限
        • ①物料流动性差
        • ②物料中细粉太多或粒度大小相差悬殊
        • ③料斗内的物料时多时少
        • ④刮粉器与模孔的吻合性差
      • 崩裂迟缓
        • ①压缩力过大，片剂内部的空隙小，影响水分的渗入
        • ②可溶性成分溶解，堵住毛细孔，影响水分的渗入
        • ③强塑性物料或黏合剂使片剂结合力过强
        • ④崩解剂的吸水膨胀能力差或对结合水的瓦解能力差
      • 溶出超限
        • 定义：片剂在规定时间内未能溶出规定的药物量
        • 原因：片剂不崩解，颗粒过硬，药物溶解度差
      • 含量不均匀
        • 粉末混合不均匀，片重差异超限都可造成含量不均匀
  • 包衣
    • 目的
      • 改善片剂的外观
      • 增强药物稳定性
      • 掩盖药物臭味与苦味
      • 控制药物释放部位，例如肠溶片
      • 防止药物的配伍变化
      • 缓释或控释
    • 包衣材料
      • 糖衣（片重30~50%）：隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、光亮层
        • 隔离层：是防止后面的糖包衣过程中水分侵入片芯
        • 粉衣层：为了消除片剂的棱角
        • 糖衣层：使粉衣层表面光滑平整
        • 有色糖衣层：为了便于识别与美观
        • 光亮层：为了增加片剂的光泽和表面的疏水性进行打光（川蜡）
      • 薄膜衣
        • 普通型包衣材料
          • 主要用于改善吸潮和防止粉尘的薄膜衣材料，羟丙甲纤维素，甲基纤维素，羟乙纤维素，羟丙纤维素
        • 肠溶型包衣材料
          • 醋酸纤维素酞酸酯CAP
          • 聚丙烯酸树脂：Ⅱ和Ⅲ号
          • 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP
          • 聚乙烯醇酞酸酯PVAP
        • 缓释型包衣材料
          • 甲基丙烯酸酯共聚物RL
          • 乙基纤维素
        • 增塑剂：甘油和聚乙二醇（水溶性），蓖麻油和乙酰单甘油酸酯（水不溶性）
          • 使高分子膜具有柔顺性，易于成膜
        • 释放速度调节剂：又称致孔剂，有蔗糖、氯化钠、吐温、PEG等物质
        • 固体物料、色料及避光剂：滑石粉、色淀、二氧化钛
        • 溶剂：乙醇、丙酮、氯仿等，肠溶性材料用水为溶剂并用氨水调pH
    • 包衣方法：锅包衣，流化床包衣，压制包衣
  • 质量控制与评价
    • 外观性状：片剂表面应色泽均匀光洁，无杂斑，无异物，
    • 片重差异与含量均匀度
      • 片重差异：＜0.3g，±7.5%；≥0.3g，±5%
      • 含量均匀度：每片标示量不大于25mg或主药含量不大于片重25%者应检查
      • 注意
        • 糖衣片的片芯应检查重量差异，包糖衣后不再检查。薄膜衣片在包薄膜衣后检查重量差异
        • 检查含量均匀度的片剂可不进行重量差异的检查
    • 崩解时限与溶出度
      • 崩解时限
        • 咀嚼片不需检查崩解时间
        • 一般压制片在15分钟内全部崩解，糖衣片在1h内全部崩解，薄膜衣片在盐酸溶液中30min内全部崩解
        • 肠溶衣片先在盐酸溶液中检查2h不得有裂缝、崩解现象，后在磷酸缓冲液中1h内应全部崩解
      • 溶出度
        • 定义：活性药物从片剂在规定条件下溶出的速率和程度。有篮法，浆法，小杯法。对于难溶性药物，崩解时限合格不能保证药物溶出合格
        • 需要检查三个时间点：①开始0.5-2h取样时间点，用于考察是否突释②中间取样点：释放约50％，确定释药特性③最后取样点：考察释药是否完全
      • 检查溶出度、释放度的片剂不再进行崩解时限检查
    • 硬度和脆碎度
      • 一般普通片剂，脆碎度＜1％，硬度在50N 以上，抗张强度在1.5-3.0Mpa
    • 微生物限度检查