思维导图 药理学

第三章 药理学，药物效应动力学知识点总结，详细的总结了药物的基本作用，药物剂量与效应关系，药物与受体。

第三章 药物效应动力学

• 药物的基本作用
  • 药物作用与药理效应
    • 药物作用：药物对机体的初始作用，是动因
    • 药理效应：药物作用的结果，是机体反应的表现
    • 由于二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别；但当二者并用时，应体现先后顺序
    • 药理效应是机体器官原有功能水平的改变
      • 功能提高：兴奋
      • 功能降低：抑制
    • 多数药物是通过化学反应而产生药理效应的，这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性
      • 药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构
    • 药物的作用还有其选择性，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高
      • 药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行
      • 作用特异性强和（或）效应选择性高的药物应用时针对性较好，反之，效应广泛的药物副反应较多
      • 选择性的基础有以下几方面
        • 药物在体内的分布不均匀
        • 机体组织细胞的结构不同
        • 生化功能存在差异
  • 治疗效果
    • 治疗效果：也称疗效，是指药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常
    • 根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为
      • 对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病
      • 对症治疗：用药目的在于改善症状
        • 不能根除病因，但对病因不明、暂时无法根治的疾病却是必不可少的
    • 祖国医学提倡“急则治其标，缓则治其本”“标本兼治”，这些使临床实践应遵循的原则
  • 不良反应
    • 定义：凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应
    • 多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的；少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病
    • 分类
      • 副反应：由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应作治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）
        • 副作用是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微并可以预料
      • 毒性反应：在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重
        • 毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生
          • 急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能
            • 致癌、致畸胎和致突变反应也属于慢性毒性范畴
          • 企图通过增加剂量或延长疗程以达到治疗目的，其有效性是有限度的，同时应考虑到过量用药的危险性
      • 后遗效应：指停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应
      • 停药反应：指突然停药后原有疾病加剧，又称反跳反应
      • 变态反应：是一类免疫反应，常见于过敏体质患者，
        • 反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效
        • 反应的严重程度差异很大，与剂量无关，可能只有一种症状出现，也可能多种症状同时出现
        • 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发
        • 致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，亦可能是制剂中的杂质
        • 对过敏体质者或易引起过敏反应的药物应谨慎使用
      • 特异质反应：先天遗传异常所致的反应
        • 少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效
        • 这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程
• 药物剂量与效应关系
  • 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系，简称量-效关系
  • 用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图，则得量-效曲线
  • 药理效应按性质可以分为量反应和质反应两种情况
    • 效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应，其研究对象为单一的生物单位
      • 从量-效曲线可以看出下列几个特定位点
        • 最小有效剂量或最小有效浓度：刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度
        • 最大效应Emax：随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能
        • 半最大效应浓度EC50：能引起50%最大效应的药物浓度
        • 效价强度：能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大
          • 药物的最大效应与效价强度含义完全不同，二者并不平行
          • 药物的最大效应值有较大实际意义，不区分最大效价与效价强度而只讲某药较另一药强若干倍是易被误解的
          • 曲线中段斜率较陡的提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效较温和
    • 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应
      • 质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，其研究对象为一个群体
      • • 在这一曲线可以看出的特定位点有以下几个
          • 半数有效量ED50：能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量
            • 如效应为死亡，则称为半数致死量LD50
            • 通常将药物的LD50/ED50的比值称为治疗指数TI，用于表示药物的安全性
              • 治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全，但以治疗指数来评价药物的安全性并不完全可靠
• 药物与受体
  • 受体研究的历史
    • 19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出受体的概念
    • 1905年Langley将作用于神经与效应器之间的某种物质称为接受物质
    • 1908年Ehrlich首先提出受体概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用
      • 同时提出了受体应具有两个基本特点
        • 特异性识别与之相结合的配体或药物的能力
        • 药物-受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系
    • 有关受体与药物相互作用的几种假说
      • 占领学说、速率学说、二态模型等
  • 受体的概念和特性
    • 受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应
    • 体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使
    • 受体对相应的配体有极高的识别能力，受体均有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自体活性物质等；配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点
    • 受体具有如下特性
      • 灵敏性：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应
      • 特异性：引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同，同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似
      • 饱和性：受体数目是一定的，因此配体与受体结合的剂量-反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象
      • 可逆性：配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物
      • 多样性：同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化之中
  • 受体与药物的相互作用
    • 经典的受体学说——占领学说
      • 受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应
      • 修正：认为药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应
        • 所谓的内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力，只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应
    • 受体药物反应动力学
      • 根据质量作用定律，药物与受体的相互作用，可用以下公式表达：
        • KD表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量
          • KD越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比；将药物-受体复合物的解离常数KD的负对数（-lgKD)称为亲和力指数（pD2)，其值与亲和力成正比
          • 药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性，后者是决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，可用α表示，通常0≤α≤1
          • 当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小
  • 作用于受体的药物分类
    • 根据药物与受体结合后所产生效应的不同，习惯上将作用与受体的药物分为激动药和拮抗药（阻断药）2类
    • 激动药
      • 为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应
      • 依其内在活性大小又可分为完全激动药和部分激动药，前者具有较强亲和力和较强内在活性（α=1）；后者有较强亲和力，但内在活性不强（α<1），与完全激动药并用还可拮抗完全激动药的部分效应
    • 拮抗药
      • 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α=0）的药物
      • 本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药或内源性配体的效应
      • 少数拮抗药以拮抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性（α<1），故有部分激动受体作用
      • 根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药
        • 竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的
          • 通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使量-效曲线平行右移，但最大效能不变
            • 可用拮抗参数pA2表示竞争性拮抗药的作用强度
              • 其含义为：当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数为pA2
              • pA2越大，拮抗作用越强
              • pA2还可用于判断激动药的性质
                • 如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且两者pA2相近，则说明此两种激动药是作用于同一受体
        • 非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量-效曲线右移，而且也降低其最大效能
          • 与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应
      • 一些活性高的药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效能，在产生最大效能时，常有95%~99%受体未被占领，剩余的未结合的受体称为储备受体，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应
      • 二态模型学说
        • 受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态（Ra）与静息状态（Ri）
        • 静息时（没有激动药存在时）平衡趋向Ri，平衡趋向的改变，主要取决于药物对Ra及Ri的亲和力大小
    • 药物作用于受体还存在其他情况
      • 单个受体可对应多条信号通路，某些药物与受体结合后，可阻断该受体的某条信号通路发挥拮抗药的作用，却可选择性激活该受体的其他条信号通路发挥激动药的作用，这种药物被称为偏向性激动药，也称为混合性激动药-拮抗药
  • 受体类型
    • 根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列5类
      • G蛋白偶联受体
        • 一类由GTP结合调节蛋白（简称为G蛋白）组成的受体超家族，可将配体带来的信号传递至效应器蛋白，产生生物效应
        • 目前发现的种类最多的受体，包括生物胺、激素、多肽激素及神经递质等的受体
        • G蛋白偶联受体结构非常相似，均为单一肽链形成7个α螺旋（又称跨膜区段结构）往返穿透细胞膜，形成3个细胞外环和3个细胞内环
        • N端在细胞外，C端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成在各种受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关
        • 胞内部分有G蛋白结合区，G蛋白是由α、β、γ三种亚单位组成的三聚体，静息状态时与GDP结合
          • 当受体激活时GDP-αβγ复合物在Mg2+参与下，结合的GDP与胞质中GTP交换，GTP-α与βγ分离并激活效应器蛋白，同时配体与受体分离
          • α亚单位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解为GDP，再与βγ亚单位形成G蛋白三聚体，恢复原来的静息状态
        • 一个细胞可表达20种之多的G蛋白偶联受体，每一种受体对一种或几种G蛋白具有不同的特异性
        • 一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可以转导多个信号给效应器，调节许多细胞的功能
      • 配体门控离子通道受体
        • 离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道及电压门控离子通道
        • 配体门控离子通道：由配体结合部位及离子通道两部分组成，当配体与其结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息
          • 这一类的受体包括N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体等
          • 由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4~5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应
      • 酪氨酸激酶受体
        • 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，称为酪氨酸激酶受体
          • 这一类受体由3部分组成
            • 细胞外侧与配体结合部位，由此接受外部的信息
            • 与之相连的是一段跨膜结构
            • 细胞内侧为酪氨酸激酶活性区域，能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增强此酶活性，又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应
      • 细胞内受体
        • 甾体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因的转录
        • 甾类激素受体存在于细胞质内，与相应的甾体激素结合形成复合物后，以二聚体的形式进入细胞核中发挥作用
        • 甲状腺素受体存在于细胞核内，功能与甾体激素大致相同
        • 细胞核激素受体本质上属于转录因子，激素则是这种转录因子的调控物
      • 其他酶类受体
        • 鸟苷酸环化酶GC也是一类具有酶活性的受体，存在两类GC，一类为膜结合酶，另一类存在于胞质中
        • 心钠肽可兴奋鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP而产生生物效应
  • 细胞内信号转导
    • 第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质
      • 大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变
        • 如膜对某些离子的通透性及膜上某些酶活性的改变，从而调节细胞功能
    • 第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在胞质内产生的信息分子
      • 第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应
      • 环磷腺苷（cAMP）
        • cAMP是ATP经AC作用的产物
        • cAMP经磷酸二酯酶PDE水解为5'-AMP后失活
        • cAMP能激活蛋白激酶A（PKA），PKA能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基磷酸化，从而产生生物效应
      • 环磷鸟苷（cGMP）
        • cGMP是GTP经GC作用的产物，也受PDE灭火
        • cGMP作用多数与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等
        • cGMP可激活蛋白激酶C（PKC）而引起各种效应
      • 肌醇磷脂
        • 细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信号转导系统
      • 钙离子
        • 细胞内的Ca2+浓度在1μmol以下，不到血浆Ca2+的0.1%，对细胞功能有着重要的调节作用
          • 如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等
        • 细胞内的Ca2+可以从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入，也可以从细胞内肌浆网等钙池释放，两种途径互相促进
        • 细胞内的Ca2+激活PKC，与DAG有协同作用，共同促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化
    • 第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等
      • 传导蛋白以及某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程
    • 从分子生物学角度看，细胞信息物质在传递信号时绝大部分通过酶促级联反应方式进行，最终通过改变细胞内有关酶的活性、开启或关闭细胞膜离子通道及细胞核内基因的转录，达到调节细胞代谢和控制细胞生长、繁殖和分化的作用
  • 受体的调节
    • 受体的数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响
    • 受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型
      • 受体脱敏：在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象
        • 激动药特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变
        • 激动药非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体激动药也不敏感
        • 前者可能与受体磷酸化或受体内移有关；后者则可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节
      • 受体增敏：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成
    • 若受体脱敏和增敏只涉及密度的变化，则分别称之为下调和上调