导图社区 治疗中枢神经系统退行性疾病药物
这是一篇关于治疗中枢神经系统退行性疾病药物的思维导图，中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。
药理学:中枢神经系统：抗精神失常药。非经典抗精神分裂症药：①耐受性好，依从性好，很少发生包括锥体外系反应和高催乳素血症等不良反应；②几乎所有的本类药在改善精神分裂症状尤其是阴性症状方面均较经典的强。
这是一篇关于药理学 抗癫痫、惊厥药的思维导图，主要内容有疾病的简介、抗癞痫药物、抗惊厥药物。
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治疗中枢神经系统退行性疾病药物
中枢神经系统退行性疾病
概念
一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称
分类
帕金森病 (Parkinson disease , PD)
阿尔茨海默病 (Alzheimer disease , AD)
亨廷顿病(Huntington disease, HD)
肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)
抗帕金森病药
帕金森病 (PD)
又称震颤麻痹
是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病
病变部位
脑部黑质
负责制造并贮存DA
黑质－纹状体多巴胺能神经通路
向状体输送DA
纹状体
DA
抑制性神经递质
DA受体
DA1受体
D1（位于突触后）和D5亚型
DA2受体
D2（位于突触前）、D3、D4亚型
AChE
兴奋性神经递质
机制
黑质内多巴胺能神经元退行性病变
黑质病变，DA合成减少，使纹状体DA含量减少，造成黑质－纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势， 因而出现肌张力增高症状
典型症状
静止震颤（resting tremor）
肌肉强直（muscular rigidity）
运动迟缓(bradykinesia )
共济失调
临床分类
原发性
动脉硬化性
脑炎后遗症
化学药物中毒
拟多巴胺类药物
通过直接补充DA 前体物或抑制DA降解而产生作用
多巴胺前体药
左旋多巴L-DOPA
体内过程
吸收
口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收，有首关消除，仅1%的原型药可到达脑内
分布
极大部分在肠黏膜 、肝和其他外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧成为多巴胺
在外周脱羧形成DA易引起不良反应，主要有恶心、呕吐
可同时合用AADC抑制药（卡比多巴），可减少外周DA生成 ，使左旋多巴更多地进入脑内，转化为DA而生效，并可减少不良反应
代谢
血浆 t l /2 较短
部分重摄取，部分被MAO和COMT代谢
排泄
代谢部分经肾排泄
药理作用与机制
抗帕金森病
L-DOPA 是多巴胺的前体，通过血脑屏障进入中枢脱羧成多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用
多巴胺不易通过血脑屏障
治疗肝昏迷（肝性脑病）
L-DOPA进入脑内，可转变成NA，对抗脑内胺类假递质，恢复中枢神经功能，使肝性脑病患者清醒，但不能改善肝功能
临床应用
治疗各种类型的PD
但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的PD无效
作用特点
疗效与黑质纹状体病损程度相关，对轻症或较年轻患者疗效好，重症或年老体弱者疗效较差
对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤的疗效差
起效慢，2-3周出现体征改善，1 -6个月后疗效最强
疗效与疗程有关：疗程超过3个月，50%的患者获得较好疗效；疗程一年以上，疗效达75%
用药早期
改善顺序
先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤
可使情绪好转，对周围事物 反应增加 ，但对痴呆症状效果不明显
随着用药时间的延长
疗效逐渐下降
与病程的进展、受体下调以及其他代偿机制有关
同时服用COMT抑制药恩他卡朋有一定预防作用
不良反应
早期反应
胃肠道反应
早期约80%出现厌食、 恶心、呕吐，数周后能耐受，AADC抑制药可缓解
原因：L-DOPA在外周和中枢脱羧成DA,分别直接刺激胃肠道和兴奋延髓催吐化学感受区D2受体
D2受体阻断药多潘立酮是消除恶心、呕吐的首选药
引起腹胀、腹痛和腹泻
饭后服药或剂量递增速度减慢，可减轻
偶见溃疡出血或穿孔
心血管反应
初期30%出现直立性低血压
抑制NA释放
外周形成的DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制交感神经末梢释放NA
血管壁DA受体→血管扩张
外周形成的DA作用于血管壁的DA受体，舒张血管
心律不齐
新生的多巴胺作用于心脏B受体
DA激动β1受体
用β受体阻断药治疗
长期反应
运动过多症/运动障碍
原因：服用大量L-DOPA后多巴胺受体过度兴奋，出现手足躯体和舌的不自主运动
多巴胺受体拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻
症状波动
服药3 -5年后
出现症状快速波动，重则出现“开－关反应”（开时活动正常，而关时突然出现严重的PD症状）
原因：与PD的发展导致多巴胺的储存能力下降
改善方法
用L-DOPA/AADC抑制药缓释剂（卡比多巴）或多巴胺受体激动药（溴隐亭），或加用MAO抑制药（司来吉兰）
调整用药方法
改用静脉滴注、增加服药次数而不增加或减少药物剂量等
精神症状
精神错乱
也有抑郁症等精神病症状
原因
DA作用于皮质下边缘系统
氯氮平治疗
不引起或加重PD患者锥体外系运动功能失调，或迟发性运动失调
药物相互作用
维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，能加速L-DOPA在外周组织转化成DA
增强L-DOPA外周副作用，降低疗效
抗精神病药物
利血平耗竭黑质－纹状体中的多巴胺
降低L-DOPA疗效
吩噻嗪类和丁酰苯类均能阻滞黑质－纹状体多巴胺通路功能
能引起锥体外系运动失调，出现药源性PD,对抗L-DOPA的疗效
抗抑郁药
引起直立性低血压，加强L-DOPA的副作用
同时服用高蛋白质饮食
影响多巴胺进入中枢神经系统的因素
左旋多巴增效药
氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药抑制外周脱羧酶
卡比多巴 α甲基多巴肼洛得新
不易透过血脑屏障
与L-DOPA合用时，仅能抑制外周AADC
优点
不良反应明显减少，症状波动减轻，作用不受维生素B6的千扰
与L-DOPA组成的复方剂
心宁美
苄丝肼/羟苄丝肼/色丝肼
复方剂
美多巴
MAO-B抑制药
司来吉兰 丙炔苯丙胺
低剂量可选择性抑制中枢神经系统MAO-B,迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢，使多巴胺浓度增加，有效时间延长
能优先抑制黑质－纹状体的超氧阴离子（O2-.） 和羟自由基(·OH)形成，延缓神经元变性和 PD 发展
代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺
可引起焦虑、失眠、幻觉等精神症状
药理作用
能消除长期单独使用左旋多巴出现的“开-关”现象
低剂量
低剂量对外周 MAO-A 无作用，肠道和血液中DA和酪胺代谢不受影响，不会产生MAO非选择性抑制剂所引起的高血压危象
大剂量
抑制 MAO-A, 应避免使用
本品与L-DOPA合用后，能增加疗效，降低L-DOPA用量，减少外周副反应，并能消除长期单独使用L-DOPA出现的“开－关反应＂
更有利于缓解症状，延长患者寿命
与抗氧化剂维生素E联合应用治疗 PD, 称DATATOP方案
慎与哌替啶、三环类抗抑郁药或其他 MAO 抑制药合用
儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制药
左旋多巴代谢
经AADC脱羧转化为DA
经COMT代谢转化为3-O-甲基多巴
可与 L-DOPA 竞争转运载体而影响 L-DOPA 的吸收和进入脑组织
降低L-DOPA的降解
减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用
提高L-DOPA的生物利用度和在纹状体中的浓度
硝替卡朋
不易通过血脑屏障
托卡朋
可通过血脑屏障
同时抑制外周和中枢 COMT
主要不良反应为肝损害，甚至出现暴发性肝衰竭
恩他卡朋
仅抑制外周 COMT
延长 L-DOPA 半衰期，稳定血浆浓度，更多L-DOPA 进入脑组织，安全而有效地延长”开＂ 的时间。适用于伴有症状波动的患者
多巴胺受体激动药
溴隐亭bromocriptine溴麦角隐亭、溴麦亭
特点
作用时间长，对病人长期治疗有好处
早期使用，改善症状，延缓运动并发症的发生
有神经保护作用
作用机制
D2类受体强激动药
对外周DA受体、α受体也有较弱的激动作用
对D1类受体有较弱的阻断作用
小剂量：激动结节-漏斗通路D2受体→抑制催乳素和生长激素分泌
氯丙嗪阻断结节-漏斗→催乳素和生长素分泌↑
回乳（抑制催乳素分泌）
治疗高催乳素血症（氯丙嗪导致的闭经泌乳综合征）
治疗肢端肥大症（抑制生长素分泌）
大剂量：激动黑质－纹状体多巴胺通路的D2受体
与 L-DOPA 合用治疗帕金森病
消化系统
食欲减低、恶心、呕吐、便秘
对消化性溃疡患者可诱发出血
运动功能障碍
类似于左旋多巴
精神系统症状
比左旋多巴更常见且严重
停药后可消失
初期
心血管系统
直立性低血压
长期用药
无痛性手指血管痉挛
减少药量可缓解
诱发心律失常
一旦出现应立即停药
其他
头痛、鼻塞、腹膜和胸膜纤维化、红斑性肢痛
利修来得
D2类受体激动药、 D1类受体弱拮抗药
激动作用比溴隐亭强
改善运动功能障碍
减少严重的“开－关反应”
减少L-DOPA 引起的运动过多症（异常动作舞蹈症）
罗匹尼罗 (ropinirole) 普拉克索pramipexole
非麦角生物碱类新型 DA 受体激动药
选择性地激动D2类受体（特别是D2、D3受体），而对D1类受体几乎没有作用
吸收：口服吸收迅速而完全，首过效应非常显著，生物利用度约为 50%
分布：吸收后可迅速分布到组织中，还可迅速通过血脑屏障
耐受性好，用药剂量可很快增加，一周以内即可达治疗浓度
胃肠道反应较小
临床
作为PD的早期治疗药物
作用时间相对较长，较L-DOPA更不易引起“开－关反应“和运动障碍
恶心、直立性低血压和运动功能障碍等
辅助用药可引起幻觉和精神错乱
突发性睡眠
驾驶和高警觉性工作禁用
阿扑吗啡去水吗啡
治疗PD,改善严重的“开－关反应”
仅用于其他药物对“开－关反应“ 无效时
长期用药会引起QT间期延长，肾功能损害和精神症状
促多巴胺释放药
金刚烷胺amantadine金刚烷
促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺
抑制DA再摄取
直接激动多巴胺受体
较弱的中枢抗胆碱作用
显效快
作用持续时间短
数天可达最大疗效
6 ~8周后疗效逐渐减弱
对PD的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，优于抗胆碱药物，但不及L-DOPA
下肢皮肤出现网状青斑
原因：儿茶酚胺释放引起外周血管收缩
引起精神不安、失眠和运动失调
致惊厥，癫病患者禁用
抗胆碱药
苯海索benzhexol安坦artane
通过拮抗胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中的乙酰胆碱的作用
口服易吸收
用于早期轻型PD患者
由于不良反应或禁忌症不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者
对抗精神病药（氯丙嗪）引起的PD有效（药源性帕金森综合征）
抗震颤和改善流涎症状效果好
外周抗胆碱表现：口干、散瞳、视力模糊、尿储留、便秘等
前列腺增生和窄角型青光眼患者禁用
加重帕金森病患者伴有的痴呆症状
老年人用抗胆碱药：尿不出去和便秘，老年痴呆青光眼
伴有明显痴呆症状的帕金森病患者应慎用
苯扎托品
抗胆碱作用
抗组胺
局部麻醉
大脑皮质抑制作用
可用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者
治疗阿尔茨海默病(AD)
阿尔茨海默病 (AD)
表现
记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失
视力、运动能力等则不受影响
胆碱能神经元退行性病变-胆碱神经元明显减少、胆碱活性和乙酰胆碱含量明显下降
原因：5-HT6受体和组胺3受体功能降低有关
谷氨酸兴奋毒性，NMDA受体过度激活
特异性治疗策略
增加中枢胆碱能神经功能（胆碱酯酶抑制剂）
拮抗谷氨酸神经功能(NMDA受体拮抗药）
拟胆碱类药
胆碱酯酶抑制药
他克林
第一代可逆性中枢AChE 抑制药
有严重不良反应，最常见是肝毒性
大剂量出现胆碱综合征，女性多见
多奈哌齐
第二代可逆性中枢 AChE 抑制药
口服吸收良好，生物利用度为100%
半衰期长
由肝药酶代谢
代谢产物中 6-0- 脱甲基衍生物的体外抗 AChE 活性与母体相同
经肾脏
抑制 AChE 来增加中枢 ACh 的含量
对丁酰胆碱酣酶无作用
对中枢 AChE 有更高的选择性和专属性，半衰期较长
轻至中度 AD 患者：改善患者的认知功能，延缓病情发展
剂量小、毒性低和价格相对较低
大便失禁、胃肠道出血、腹部胀痛
心血管系统反应
高血压，血管扩张、低血压，心房颤动
神经系统反应
澹妄、震颤、眩晕、易怒、感觉异常
全身反应
流感样胸痛、牙痛
脱水、尿失禁、呼吸困难、视物模糊
肝毒性及外周抗胆碱副作用，较同类药物他克林轻，耐受性好
类似新斯的明
与洋地黄、华法林联用会影响后两者的蛋白结合率和疗效
利凡斯的明
口服迅速吸收
易透过血脑屏障
适用于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的 AD 患者
消化道不良反应发生率略高于多奈哌齐
禁忌症
禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女
病态窦房结综合征、房室传导阻滞、消化性溃疡、哮喘、癫病、肝或肾功能中度受损患者慎用
加兰他敏
AChE 竞争性抑制药
在胆碱能高度不足的区域（突触后区域）活性最大
治疗轻、中度 AD首选
无肝毒性
第二代 AChE 抑制药
石杉碱甲
一 种新生物碱
强效、可逆性AChE抑制药
很强的拟胆碱活性
能易化神经肌肉接头递质传递
口服吸收迅速、完全，生物利用度为 96.9%, 易通过血脑屏障
改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用
改善认知功能方面，与高压氧治疗相比效果显著
老年性记忆功能减退及AD患者，改善其记忆和认知能力
恶心、头晕、多汗、腹痛、视物模糊等， 一般可自行消失
严重可用阿托品拮抗
严重心动过缓、低血压及心绞痛、哮喘、肠梗阻患者慎用
美曲磷酯
第一个AChE抑制药
用于AD治疗的唯一以前药形式存在的AChE抑制药
NMDA受体非竞争性拮抗药
美金刚
可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合
当谷氨酸以病理量释放时
可减少谷氨酸的神经毒性作用
谷氨酸释放过少时
改善记忆过程所需谷氨酸的传递
显著改善轻度至中度血管性痴呆症患者的认知能力，而且对较严重的患者效果更好
中度至重度的老年痴呆症患者
显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为
第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性拮抗药
与 AChE抑制药同时使用效果更好
轻微眩晕、不安、头重、口干
饮酒可能加重
肾功能不良时减量
肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇、哺乳期妇女禁用
M受体激动药
主要是激动M1受体
通过激活脑内胆碱能神经末梢的突触后膜M1受体，直接增强胆碱能神经功能
还能逆转Aβ诱导的神经元损伤，促进神经元生长，减少Tau蛋白的磷酸化
占诺美林
类型
目前选择性最高的M1受体激动药
口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取较高
高剂量口服可明显改善AD，但易引起胃肠道和心血管方面的不良反应
现皮肤给药
沙可美林
相对选择性M1受体激动药
能逆转DA诱导产生的认知缺陷，提高认知能力
安全、耐受性好
轻微出汗
