病理生理学《弥散性血管内凝血（DIC）》

弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，使凝血酶增多，微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以止、凝血功能障碍为特征的病理生理过程。主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等，是一种危重的综合征。

弥散性血管内凝血（DIC）

• 凝血与抗凝血平衡紊乱
  • 概述
    • 1. 定义：是指在相关致病因素的作用下，机体凝血和抗凝血平衡失调，出现血液凝固性异常增高或止凝血障碍，并具有相应临床症状与体征的病理过程
    • 2. 基本类型： ①血栓形成； ②止血、凝血功能障碍； ③两者兼有(DIC)
  • 血栓形成
    • (一) 血管内皮受损
    • (二) 凝血因子异常
      • 1. 凝血因子数量异常： ①凝血因子增多(尤其是 Fbg ↑)；②先天性 FⅫ和 PK 缺乏①
      • 2. 凝血因子结构、功能异常：先天性(如多种异常 Fbg 血症、FⅩⅢ异常)、获得性
      • 3. 凝血因子活化： 见于 DIC
    • (三) 抗凝血因子异常
      • 1. 抗凝血因子减少/功能减低：先天性、获得性
      • 2. 干扰抗凝血因子作用的异常物质：抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体(ACA)、狼疮抗凝物质(LA))、 高同型半胱氨酸血症
    • (四) 纤溶功能降低：先天性、获得性
    • (五) 血细胞异常
      • 1. 血小板异常：血小板活化/增多
      • 2. 白细胞异常
      • 3. 红细胞异常
    • (六) 血液流变学异常
      • 1. 血液黏度增高
      • 2. 血液流场改变
  • 止血、凝血功能障碍与出血
    • 血管因素
      • 1. 先天性：遗传性毛细血管扩张症、Ehles-Danlos 综合征(EDS)
      • 2. 获得性：免疫性损伤(如过敏性紫癜)、代谢性因素(如维生素 C 缺乏、长期使用肾上腺 皮质激素)、其它
    • 血小板异常
      • 1. 血小板数量减少：先天性、获得性(生成↓、破坏↑)
      • 2. 血小板功能障碍：先天性、获得性
    • 血浆成分异常
      • 1. 凝血因子缺乏/结构异常： 先天性、获得性
      • 2. 纤溶系统功能亢进： 先天性、获得性(原发性、继发性)
      • 3. 病理性抗凝物质：如抗凝血因子抗体、肝素样抗凝物质、 FDP
• 弥散性血管内凝血
  • 定义
    • 弥散性血管内凝血(DIC)：是指在某些致病因子的作用 下，大量促凝物质入血→凝血因子/血小板被激活→微循环中形成广泛微血栓；继而因凝血因子和血小板大量消耗→ 出现继发性纤溶亢进→机体出现以止凝血功能障碍为特征的病理 生理过程， 临床表现为出血、器官功能障碍、休克和贫血；是一种预后凶险，常危及生命的 临床综合征
  • 病因和发病机制
    • (一) 病因
      • 感染性疾病最常见，其次为恶性肿瘤、妊娠并发症、大手术和创伤
    • (二) 发生机制 (“两入两损伤”+ “继发性纤溶亢进”)
      • 1. TF 释放入血→激活外源性凝血途径
      • 2. 促凝物质入血：如急性坏死性胰腺炎时的大量胰蛋白酶、蛇毒、肿瘤细胞分泌物、羊水中 的组织因子样物质
      • 3. 血管内皮细胞(VEC)损伤
        • (1)促凝作用增强： ①释放 TF (主要) →激活外源性凝血途径；②胶原暴露→血小板黏附/ 聚集→激活内源性凝血途径
        • (2)抗凝作用减弱： ①TM-PC 系统、肝素-AT-Ⅲ系统障碍；②TFPI 产生↓
        • (3)纤溶活性减弱： 产生 t-PA ↓、PAI- 1 ↑
        • (4)NO 、PG 、ADP 酶产生↓→促进血小板黏附/聚集
        • (5)胶原暴露→激活 FⅫ→激活激肽系统/补体系统
      • 4. 血细胞大量破坏、血小板被激活
        • (1)RBC 大量破坏： ①释放大量 ADP 等促凝物质；②膜磷脂提供表面反应场所
        • (2)WBC 大量激活&破坏： 释放 TF 样物质、诱导表达 TF
        • (3)PLT 被激活：激活后释放的多种物质(如 ADP 、5-HT)又进一步促进血小板活化、聚集
      • 5. 继发性纤溶亢进
        • (1)被激活的凝血因子(如 FⅫa、凝血酶) 可作为内源性纤溶酶原激活物， 激活纤溶系统
        • (2)血管内大量纤维蛋白形成，刺激相对正常的 VEC 分泌 t-PA 增多并使其效应增强
        • (3)某些细胞因子 (如 TNF-α) 促进相对正常的 VEC/上皮细胞释放t-PA
        • (4)应激时，肾上腺素等增多也可促进 VEC 释放t-PA
        • (5)富含纤溶酶原激活物的器官(如子宫、卵巢、前列腺、心、肺、脑) 在大量微血栓形成、 组织器官缺血缺氧坏死时，释放大量纤溶酶原激活物
    • 严重感染引起 DIC 的机制
      • 1.白细胞被激活， 合成、释放大量 TF
      • 2.VEC 从抗凝变为促凝：内毒素、细胞因子、炎症介质→直接损伤 VEC→①TF 表达↑、内皮下胶原暴露而启动内、外源性凝血途径；②TFPI 、AT 、TM、肝素表达↓(抗凝功能↓)
      • 3.血小板的聚集和活化：①内毒素→直接损伤 VEC →暴露胶原+释放促凝物质(如 ADP 、 TXA2 ) +抗凝物质(如 NO 、PGI2 ) 释放减少→促进血小板性微血栓形成；②内毒素→激活 PAF
      • 4.继发性纤溶亢进
  • 影响 DIC 发生发展的因素 (诱因)(“一高三障碍”)
    • 1. 单核- 巨噬细胞系统功能障碍：如大量使用糖皮质激素、反复感染、脾切除术后 ★全身性 Shwartzman 反应：是指给动物间隔 24h 静注小剂量非致死性内毒素， 则在接受第2 次注射后动物发生休克、出血、急性肾衰竭等表现， 尸检可见肾、肝、肺等重要脏器有广 泛的纤维蛋白性微血栓形成和相应的组织缺血坏死的现象；主要是由于第 1 次注入小剂量内 毒素使单核- 巨噬细胞系统功能“封闭”，第 2 次注入内毒素引起 DIC 所致
    • 2. 肝功能严重障碍：①凝血因子灭活↓；②抗凝物质合成↓；③肝细胞坏死时释放大量 TF；④引起肝脏疾病的一些因素(如病毒、免疫复合物)也可激活凝血系统
    • 3. 血液高凝状态：①妊娠：随着时间延长，血液日趋高凝(妊娠末期最明显)；②酸中毒： 损伤 VEC、凝血因子活性↑、肝素抗凝活性↓； ③自身抗体的存在：如抗磷脂抗体；④原发性高凝状态
    • 4. 微循环障碍：休克引起 DIC 的机制(见前)
    • 5. 其它： 吸烟、糖尿病患者、不恰当使用纤溶系统抑制剂
  • DIC 的分期和分型
    • (一) 分期
      • 1. 高凝期
      • 2. 消耗性低凝期：明显出血状态
      • 3. 继发性纤溶亢进期：出血十分明显
    • (二) 分型
  • DIC 的临床表现
    • (一) 出血 (最突出、最早的表现)
      • 1. 特点： ①多部位同时出现出血 (且不能由原发病解释)；②发生突然，伴DIC其它表现；③用一般止血药治疗无效
      • 2. 发生机制
        • (1)凝血物质被消耗而减少 (且代偿不足) (2)继发性纤溶亢进 (3)FDP 的形成① →抗凝作用 (4)微血管损伤
      • 3. 相关实验室检查手段
        • (1)“3P”试验/血浆鱼精蛋白副凝试验
          • 【原理】鱼精蛋白加入患者血浆后， 可与 FDP (主要是 X 片段) 结合→使血浆中原与 FDP 结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固 (不需要酶却可以使纤维蛋白单体聚合)
          • 【临床意义】DIC 患者为阳性 (特别是早中期)
        • (2)D-二聚体检查
          • 【原理】D-二聚体 (DD)是纤溶酶分解纤维蛋白多聚体 (不是纤维蛋白原) 的特异性产物；原发性纤溶亢进时， 血中 FDP 升高， 但 D-二聚体并不升高；继发性纤溶时， 此 时纤维蛋白原先经凝血酶作用为纤维蛋白，再分解产生产生 D-二聚体
          • 【临床意义】反映继发性纤溶亢进的指标，DIC 患者为阳性
    • (二) 器官功能障碍
      • 1. 主要是全身微血管微血栓形成导致缺血性器官功能障碍
      • 2. 举例： 肾上腺皮质出血坏死→华-佛综合征；垂体出血坏死→席汉综合征
      • 3. 难易程度： 肾>肺>脑>心>肝
      • 4. 机制：①广泛微血栓形成→缺血缺氧；②微血栓溶解→缺血-再灌注损伤；③某一重要器官发生障碍时引起自身稳态破坏
    • (三) 休克/微循环衰竭
      • 急性 DIC 引起休克的机制
        • 1. 回心血量↓：①大量微血栓形成→ 阻塞微血管；②FⅫ激活→激活激肽系统/补体系统/纤 溶系统→产生血管活性物质→微血管舒张、通透性↑→有效循环血量↓；③继发性纤溶亢进 时， FDP 的某些成分可引起微静脉和小静脉收缩、毛细血管通透性↑
        • 2. 广泛出血→血容量↓
        • 3. 缺氧、酸中毒、高钾血症、心内微血栓形成→心肌受损→CO ↓
        • 4. 某些 DIC 的病因可直接导致休克(如内毒素血症、严重创伤)
    • (四) 贫血
      • 1. 微血管病性溶血性贫血 (MHA)：见于慢性 DIC；除了溶 血性贫血的一般特点 (如寒战、高热、贫血、黄疸、血红蛋白尿) 外， 患者外周血涂片中可 见裂体细胞
      • 2. 裂体细胞：MHA 时，外周血涂片中存在的一些特殊的、 形态各异的变形红细 胞 (或其碎片)：外形为盔形、星形、新月形； 脆性大、易发生溶血；主要是因为微血管内 纤维蛋白血栓形成使 RBC 破裂
      • 3. 产生裂体细胞的主要原因：①纤维蛋白丝在血管腔内形成细网→RBC 黏着、滞留、挂在 上面， 甚至破裂；②RBC 通过 VEC 间隙被挤出血管→扭曲、变形、破损；③某些引起 DIC 的病因可直接使 RBC 脆性↑
  • DIC 防治的病理生理基础
    • 防治原发病、改善微循环、建立新的凝血纤溶之间的动态平衡