生理学第十一章第一节内分泌与激素

生理学：糖皮质激素本身无缩血管作用，但它缺乏或不足时，儿茶酚胺类激素对心血管的作用就难以充分发挥，这可能是由于糖皮质激素可调节儿茶酚胺类受体的表达或者调节受体后的信号转导通路，而表现出对儿茶酚胺类激素作用的调节和支持。

第十一章 内分泌

• 概述
  • 内分泌系统通过分泌各种激素全面调控与个体生存密切相关的基础功能活动
    • 维护组织和细胞的新陈代谢
    • 调节机体的生长、发育、生殖及衰老过程等
    • 调节和维持机体的内环境稳态
      • 它是机体的调节系统，与神经系统免疫系统的调节功能相辅相成。
• 第一节 内分泌与激素
  • 一、内分泌与内分泌系统
    • （一）内分泌
      • 分泌方式
        • 分泌作为腺上皮组织的基本功能，可分为外分泌和内分泌两种方式。
        • 外分泌
          • 是腺泡细胞产生的物质通过导管分泌到体内管腔或体外的分泌形式
        • 内分泌
          • 是指腺细胞将其产生的物质（即激素）直接分泌到血液或者细胞外液等体液中，并以它们为媒介对靶细胞产生调节效应的一种分泌形式
            • 内分泌细胞
              • 具有这种功能的细胞则称为内分泌细胞。 神经元、心肌、血管内皮、肝、肾、脂肪以及免疫细胞等非典型的内分泌细胞也可产生激素。
            • 内分泌腺
              • 典型的内分泌细胞集中位于垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛等组织，形成内分泌腺。
            • 不仅仅是一种分泌形式的表述，而是机体通过分泌激素发布调节信息的整合性功能活动
      • 激素
        • 概念
          • 是由内分泌腺或器官组织的内分泌细胞所合成和分泌的高效能生物活性物质，它以体液为媒介，在细胞之间递送调节信息
        • 传递信息方式
          • 长距细胞间通讯
            • 远距分泌（血分泌）
              • 激素通过血流将所携带的调节信息递送至机体远处的靶细胞
          • 短距细胞间通讯
            • （图11-1）详见第九版生理学P355。
            • 旁分泌
            • 神经内分泌
            • 自分泌
            • 内在分泌
            • 腔分泌
              • 激素释放到体内官腔中
      • 多数内分泌细胞只分泌一种激素，但也有少数可合成和分泌一种以上激素
      • 同一内分泌腺可以合成和分泌多种激素
        • 腺垂体的促性腺激素细胞可分泌卵泡刺激素和黄体生成素
      • 同一种激素又可由多部位组织细胞合成和分泌
        • 生长抑素分别可在下丘脑甲状腺、胰岛、肠黏膜等部位合成和分泌
    • （二）内分泌系统
      • 内分泌系统概念
        • 由经典的内分泌腺与能产生激素的器官及组织共同构成，是发布信息整合机体功能的调节系统
        • 可感受内、外环境的刺激，最终通过作为化学信使的激素产生调节效应
          • 兴奋性效应
            • 血管升压素促进肾脏重吸收水和Na＋，保留细胞外液量
          • 抑制性效应
            • 心房钠尿肽却产生相反的调节效应，与血管升压素的作用相抗衡。血管升压素和心房钠尿肽都是直接调节肾脏泌尿功能的激素，共同维护循环血量的相对稳定。
          • 适应多变的内、外环境
      • 激素的主要来源
        • 内分泌系统通过激素发挥调节作用。
        • 经典内分泌腺体
          • 如垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺等
        • 非内分泌腺器官的分泌
          • 包括脑、心、肝、肾、胃肠道等器官的一些细胞除自身所固有的特定功能外还兼有内分泌功能，如心肌细胞可生成心房钠尿肽等
        • 在一些组织器官中转化而生成的激素
          • 如血管紧张素Ⅱ和1，25-二羟维生素D3分别在肺和肾组织转化为具有生物活性的激素
      • 激素的调节作用
        • 维持机体稳态
          • 参与调节水、电解质和酸碱平衡以及维持体温和血压相对稳定等过程，还直接参与应激等，与神经系统、免疫系统协调互补全面调整机体功能，适应环境变化
        • 调节新陈代谢
          • 多数激素都参与调节组织细胞的物质中间代谢和能量代谢，维持机体的营养和能量平衡，为机体的各种生命活动奠定基础
        • 促进生长发育
          • 促进全身组织细胞的生长、增殖和分化，参与细胞凋亡过程等，调节各系统器官的正常生长发育和功能活动
        • 调节生殖过程
          • 促进生殖器官的正常发育成熟和生殖的全过程，维持生殖细胞的生成直到妊娠和哺乳过程，以保证个体生命的绵延和种系的繁衍
      • 与神经和免疫系统相互作用，构成复杂的神经-内分泌-免疫调节网络
        • 内分泌系统不仅独立地行使自己的职能，也与神经和免疫系统相互作用，构成复杂的神经-内分泌-免疫调节网络，共同发挥整体性调节功能以保持机体内环境稳定。这三个系统各司其职，又相互调节、优势互补，通过感受内外环境的各种变化，全面加工、处理、储存信息，从而整合机体功能以确保机体生命活动的运行。
  • 二、激素的化学性质
    • 概述
      • 激素的化学性质决定了其对靶细胞的作用方式
        • 肽或蛋白质类激素和大多数胺类激素属于含氮类亲水性激素，它们与靶细胞膜受体结合对靶细胞产生调节效应； 类固醇激素和甲状腺激素等亲脂性激素可直接进入靶细胞内发挥作用。
    • 激素分类（按化学结构）
      • 激素分子形式多样，种类复杂。
      • 胺类激素
        • 多为氨基酸的衍生物
          • 儿茶酚胺类激素
            • 属于儿茶酚胺的肾上腺素等由酪氨酸经酶修饰而成
            • 儿茶酚胺类激素在分泌前通常储存在胞内分泌颗粒中
            • 儿茶酚胺类激素水溶性强，与靶细胞膜受体结合而发挥作用
          • 甲状腺激素
            • 由甲状腺球蛋白分子裂解而来的含碘酪氨酸缩合物褪黑素是以色氨酸为原料合成
            • 以甲状腺胶质的形式大量储存在细胞外的甲状腺滤泡腔
            • 甲状腺激素脂溶性强，与细胞内受体结合发挥作用
      • 多肽或蛋白质类激素
        • 包括从最小的三肽分子到由近200个氨基酸残基组成的多肽链
          • 这类激素种类繁多，分布广泛
          • 遵循蛋白质合成的一般规律，先合成激素前体分子，再经酶切加工而生成激素
          • 这类激素往往经高尔基复合体进行糖基化等修饰后包装储存在囊泡中
          • 属于亲水激素，主要与靶细胞膜受体结合而发挥作用
          • 下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛、胃肠道等部位分泌的激素大多属于此类
      • 脂类激素
        • 指以脂质为原料合成的激素
          • 类固醇激素
            • 类固醇激素因其共同前体是胆固醇而得名
            • 典型代表是孕酮醛固酮、皮质醇、睾酮、雌二醇和胆钙化醇
              • 其中，前五种激素分子结构均为17碳环戊烷多氢菲母核（四环结构）加上一些侧链分支。 钙三醇即1，25-二羟维生素D3，因其四环结构中的B环被打开，故也称固醇激素。
            • 类固醇激素合成的过程十分复杂，不同细胞所含酶系的差异使得中间产物不尽相同
            • 类固醇激素的分子量小，且因属于亲脂激素，血液中95％以上的类固醇激素与相应的运载蛋白结合而运输
            • 此类激素多直接与胞质或核受体结合引起调节效应
          • 脂肪酸衍生的生物活性廿烷酸类
            • 前列腺素族（PG）、血栓烷类（TX）、白细胞三烯类（ LT）等
            • 均可作为短程信使参与细胞活动的调节
              • 花生四烯酸转化而成，也被视为激素。 这类物质的合成原料来源于细胞的膜磷脂，所以几乎所有组织细胞都能生成。
            • 既可通过细胞膜受体也可通过胞内受体发挥作用
  • 三、激素的作用机制
    • 激素产生调节作用主要的环节
      • 受体识别
        • 靶细胞受体从体液中众多化学物质中识辨出能与之结合的激素
      • 信号转导
        • 激素与靶细胞的特异性受体结合后便启动细胞内信号转导系统
      • 细胞反应
        • 激素诱导终末信号改变细胞固有功能，即产生调节效应
      • 效应终止
        • 通过多种机制终止激素所诱导的细胞生物反应
    • 激素受体
      • 激素受体位于靶细胞膜或细胞内（包括胞质和胞核内），其性质一般为大分子蛋白质
      • 激素对靶细胞作用的实质就是通过与相应受体结合，从而启动靶细胞内一系列信号转导程序，最终改变细胞的活动状态，引起该细胞固有的生物效应
      • 依据激素作用的机制，可将激素分成I组与Ⅱ组两大组群
        • （表11-2）详见第九版生理学P359。
        • 与胞内受体结合的激素
        • 与膜受体结合的激素
      • 膜受体蛋白的胞外域含有多种糖基结构，是识别与结合激素的位点
      • 亲和力
        • 激素与受体的结合力称为亲和力。
        • 受体对激素的亲和力也会受到一些因素的影响而发生变化
    • 激素受体介导的细胞内机制
      • 膜受体介导的细胞内机制
        • 膜受体分类（根据膜受体蛋白质分子跨膜次数）
          • 膜受体是一类跨膜蛋白质分子。
          • 七次跨膜受体
            • 主要指G蛋白耦联受体
          • 单次跨膜受体
            • 酪氨酸激酶型受体
            • 酪氨酸激酶相关受体
            • 鸟苷酸环化酶型受体等
          • 膜受体与激素结合，激活后相继通过细胞内不同的信号通路产生调节效应
        • 第二信使学说
          • 膜受体介导的作用机制是基于1965年 Sutherland由学派提出的第二信使学说。第二信使学说的提出极大地推动了对激素作用机制的深入研究。此后的研究又加深了人们对细胞跨膜信号转导过程的认识，提出了由G蛋白耦联受体介导的跨膜信号转导、酶耦联受体介导的信号转导等多种细胞内信号传递方式，也发现除cAMP外，细胞内的cGMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DG）以及Ca2＋等第二信使（见第二章）。
          • 携带调节信息的激素作为第一信使，先与靶细胞膜中的特异受体结合
          • 激素与受体结合后，激活细胞内腺苷酸环化酶
          • 在Mg2+存在的条件下，腺苷酸环化酶催化ATP转变成cAMP
          • cAMP作为第二信使，继续使胞质中无活性的蛋白激酶等下游功能蛋白质逐级磷酸化，最终引起细胞的生物效应
        • 也有一些膜受体介导的反应过程中没有明确的第二信使产生
      • 胞内受体介导的作用机制
        • 有些激素无需膜受体介导，它们可进入细胞与胞内受体结合成复合物，直接充当介导靶细胞效应的信使
          • 类固醇激素和甲状腺激素等
        • 基因表达学说（二步作用原理）
          • Jesen和 Gorski于1968年提出的基因表达学说，又称二步作用原理（第二章）。
          • 认为类固醇激素进入细胞后，先与胞质受体结合形成激素受体复合物，后者再进入细胞核生效，即经过两个步骤调节基因转录及表达，改变细胞活动
        • 细胞内受体（核受体）
          • 核受体种类繁多 核受体多为单肽链结构，都含有共同的功能区段
          • 是指定位在细胞质或细胞核中的受体
            • 事实上即使激素受体定位在细胞质，最终也要转入细胞核内发挥作用
          • 分类
            • 类固醇激素受体
            • 甲状腺激素受体
            • 维生素D受体
            • 维甲酸受体等
          • 作用方式
            • 与特定的激素结合后作用于DNA分子的激素反应元件（HRE），通过调节靶基因转录以及所表达的产物引起细胞生物效应
              • 核受体事实上是激素调控的一大类转录因子，其发挥作用所需时间较长
        • 激素作用所涉及的细胞内信号转导机制复杂，有些激素可能通过多种机制产生不同的调节效应
          • 类固醇激素既可通过核受体影响靶细胞DNA的转录过程
          • 类固醇激素也可迅速调节神经细胞的兴奋性
            • 类固醇激素的非基因组效应，通过胞膜受体以及离子通道所引起的快速反应（数分钟甚至数秒）
    • 激素作用的终止
      • 激素产生的效应只有及时终止，才能保证靶细胞不断接受新信息，适时产生精确的调节功能
        • 以胰岛素为例，进餐使血糖水平升高，刺激胰岛素分泌降低血糖，如若这一作用不及时终止将发生低血糖症，危及脑功能
      • 终止激素生物效应是许多环节综合作用的结果
        • 完善的激素分泌调节系统能使内分泌细胞适时终止分泌激素
          • 下丘脑腺垂体-靶腺轴系
        • 激素与受体解离，其下游的一系列信号转导过程也随之终止
        • 通过控制细胞内某些酶活性等
          • 磷酸二酯酶分解cAMP为无活性产物，终止细胞内信号转导
        • 激素受体被靶细胞内吞，发生内化并经溶酶体酶分解灭活
        • 激素在肝、肾等器官和血液循环中被降解为无活性的形式
          • 氧化还原脱氨基脱羧基、脱碘、甲基化或其他方式被灭活、清除
        • 有些激素在信号转导过程中常生成一些中间产物，能及时限制自身信号转导过程
          • 胰岛素受体介导的信号转导通路中，酪氨酸蛋白磷酸酶是胰岛素受体的靶酶，其活化后反而可催化胰岛素受体去磷酸化而失活，随后的信号分子也相继去磷酸化，于是信号转导终止，起到反馈调节作用
  • 四、激素作用的一般特征
    • 虽然各种激素对靶细胞的调节效应不尽相同，但可表现出一些共同的作用特征。
    • （一）相对特异性作用
      • 激素作用的特异性主要取决于分布于靶细胞的相应受体
        • 靶
          • 尽管多数激素均可通过血液循环广泛接触机体各部位的器官、腺体、组织和细胞
          • 各种激素只选择性作用于与其亲和力高的特定目标
            • 称为该激素的靶器官靶腺、靶组织和靶细胞，以及靶蛋白、靶基因等
        • 各种激素的作用范围存在很大差异
          • 有些激素的作用非常局限
            • 腺垂体分泌的促激素主要作用于外周靶腺
          • 有些激素的作用却极为广泛
            • 生长激素、状腺激素和胰岛素等的作用可遍及全身各器官组织
          • 取决于激素受体的分布范围
        • 激素作用的特异性并非绝对，有些激素可与多个受体结合（交叉现象），只是与不同受体亲和力有所差异
          • 胰岛素既可与其受体结合也可与胰岛素样生长因子结合
          • 糖皮质激素既可与糖皮质激素受体也可与盐皮质激素受体结合等
      • 激素特异性作用不仅与其受体的分布有关也与其代谢酶的分布有关
        • 许多组织中的糖皮质激素与盐皮质激素受体结合可受11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）的调节
    • （二）信使作用
      • 激素是一种信使物质或传讯分子，携带某种特定含义的信号，仅起传递某种信息的作用
        • 激素并不作为底物或产物直接参与细胞的物质与能量代谢反应过程
          • 由内分泌细胞发布的调节信息以分泌激素这种方式递送给靶细胞，其作用旨在启动靶细胞固有的、内在的一系列生物效应
      • 在发挥作用过程中，激素对其所作用的细胞，既不赋予新功能也不提供额外能量
        • 生长激素促进细胞增殖与分化
        • 甲状腺激素则增强多数细胞的能量与物质代谢
        • 胰岛素降低血糖等
        • 通过诱导靶细胞的固有功能而实现的
    • （三）高效作用
      • 在生理状态下，激素的血浓度很低，多在pmol/L～nmol/L的数量级
      • 信号转导环节具有生物放大效应
        • 激素与受体结合后，引发细胞内的信号转导程序，经逐级放大后可产生效能极高的效应
          • 体液中激素含量虽低，但其作用十分强大。
          • 1mol肾上腺素通过Cmap-蛋白激酶A通路引起肝糖原分解，可生成108mol葡萄糖，其生物效应约放大10000万倍
        • 生物放大效能也表现在激素的轴系调节系统
          • 下丘脑垂体肾上腺皮质轴系的活动中，0.1μg促肾上腺皮质激素释放激素可使腺垂体释放1μg促肾上腺皮质激素，后者再引起肾上腺皮质分泌40μg糖皮质激素，最终可产生约6000μg糖原储备的细胞效应
        • 一旦激素水平偏离生理范围，无论过多或过少，势必影响机体一系列功能的正常进行
    • （四）相互作用
      • 内分泌腺体和分泌激素的细胞布于全身，各种激素又以体液为媒介递送信息，所产生的效应总会相互影响、彼此关联，相互影响。激素间的相互作用有以下几种形式。
      • 协同作用
        • 指多种激素联合作用对某一生理功能所产生的总效应大于各激素单独作用所产生效应的总和
          • 生长激素、肾上腺素、糖皮质激素和胰高血糖素都具有升高血糖的作用，它们共同作用时，在升高血糖的效应上远远超过了它们各自单独的作用，所以它们有着协同作用
      • 拮抗作用
        • 是不同激素对某一生理功能产生相反的作用
          • 升糖激素的升血糖效应与胰岛素的降血糖效应相拮抗
          • 甲状旁腺素的升血钙效应与降钙素的降血钙效应相拮抗
      • 允许作用
        • 指某种激素对其他激素的支持作用
          • 有些激素虽然本身不影响组织器官的某些功能，但它的存在却是其他激素作用的必要条件，这种支持性的作用称为允许作用。
          • 糖皮质激素本身无缩血管作用，但它缺乏或不足时，儿茶酚胺类激素对心血管的作用就难以充分发挥，这可能是由于糖皮质激素可调节儿茶酚胺类受体的表达或者调节受体后的信号转导通路，而表现出对儿茶酚胺类激素作用的调节和支持
            • 糖皮质激素是广泛发挥允许作用的一种激素，它的存在是其他许多激素呈现调节效应的基础
      • 竞争作用
        • 是因为化学结构上类似的激素通过竞争结合同一受体
          • 盐皮质激素（醛固酮）与孕激素在结构上有相似性，盐皮质激素和孕激素都可结合盐皮质激素受体，但盐皮质激素与盐皮质激素受体的亲和力远高于孕激素
            • 盐皮质激素在较低浓度就可发挥作用，孕激素的浓度较高时，可竞争结合盐皮质激素受体，而减弱盐皮质激素的作用
  • 五、激素分泌节律及其分泌的调控
    • 激素是实现内分泌系统整合机体功能的基础，分泌不仅有自然的节律性，同时也受到多种机制的严密调控，可因机体的需要适时启动、适量分泌和及时终止。内分泌系统调控激素合成与分泌的环节多而复杂，每一环节的变化都将影响内分泌功能的正常发挥。
    • （一）生物节律性分泌
      • 许多激素具有节律性分泌的特征
        • 短者以分钟或小时为周期的脉冲式分泌，多数表现为昼夜节律性分泌
          • 一些腺垂体激素为脉冲式的分泌，且与下丘脑调节肽的分泌同步
          • 生长激素和皮质醇等的分泌具有明显的昼夜节律性
        • 长者以月、季等为周期的分泌
          • 女性的性激素月周期性分泌
          • 甲状腺激素甚至存在季节性周期波动
      • 激素分泌的这种节律性受到体内生物钟的控制，取决于自身生物节律
      • 下丘脑视交叉上核可能具有生物钟的作用
    • （二）激素分泌的调控
      • 体液调节
        • 直接反馈调节
          • 很多激素都参与体内物质代谢的调节，这些物质代谢导致的血液中理化性质的变化，又反过来调节相应激素的分泌水平，形成直接反馈效应
            • 甲状旁腺激素可促进骨钙入血，引起血钙升高；而血钙升高则可负反馈性引起甲状旁腺激素分泌减少，从而维持血钙水平的稳态
              • （图11-7A）详见第九版生理学P363。
              • 这种激素作用所致的终末效应对激素分泌的影响能更直接、及时地维持血中某种成分浓度的相对稳定
          • 有些激素的分泌受自我反馈的调控
            • 当钙三醇生成增加到一定程度时即可抑制其合成细胞内的1a-羟化酶系活性，限制钙三醇的生成和分泌，从而使血中钙三醇水平维持稳态
          • 有些激素的分泌直接受功能相关联或相抗衡的激素的影响
            • 胰高血糖素和生长抑素可以旁分泌的方式分别刺激和抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，这些激素的作用相互抗衡、相互制约，共同维持血糖的相对稳定
        • 多轴系反馈调节
          • 下丘脑-垂体-靶腺轴在激素分泌稳态中具有重要作用
            • 人体内的轴系主要有下丘脑垂体-甲状腺轴、下丘脑垂体肾上腺皮质轴和下丘脑垂体性腺轴等
          • 轴系是一个有等级层次的调节系统
            • （图11-7B）详见第九版生理学P363。
            • 系统内高位激素对下位内分泌活动具有促进性调节作用
            • 下位激素对高位内分泌活动多起抑制性作用
            • 形成具有自动控制能力的反馈环路，通过这种调节方式，维持血中各级激素水平的相对稳定
              • 长反馈
                • 指调节环路中终末靶腺或组织分泌的激素对上位腺体活动的反馈影响
              • 短反馈
                • 指垂体分泌的激素对下丘脑分泌活动的反馈影响
              • 超短反馈
                • 指下丘脑肽能神经元活动受其自身分泌的调节肽的影响
                  • 肽能神经元可调节自身受体的数量等
          • 轴系中任何一个环节发生障碍都将引起该轴系的激素分泌稳态遭受破坏而致病
          • 轴系还受中枢神经系统（如海马、大脑皮层等脑区）的调控
          • 轴系中也有正反馈控制，但较少
            • 卵泡在成熟发育的进程中，它所分泌的雌激素在血液中达到一定水平后可正反馈地引起LH分泌出现高峰，最终促发排卵
      • 神经调节
        • 下丘脑是神经系统与内分泌系统活动相互联络的重要枢纽
          • 下丘脑的传入和传出通路复杂而又广泛，内外环境中各种形式的刺激都可能经这些神经通路影响下丘脑神经内分泌细胞的分泌活动，发挥其对内分泌系统和整体功能活动的高级整合作用
        • 胰岛、肾上腺髓质等腺体及器官都接受神经纤维支配
        • 神经活动对激素分泌的调节具有特殊意义
          • 在应激状态下，交感神经系统活动增强，肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类激素增加，协同交感神经广泛动员机体潜在能力，增加能量释放，以适应活动需求
          • 夜间睡眠时迷走神经活动占优势，可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，有助于机体积蓄能量、休养生息
          • 婴儿吸吮母亲乳头通过神经反射引起母体催乳素和缩宫素释放，发生射乳反射
          • 进食期间迷走神经兴奋，促进G细胞分泌促胃液素等
          • 均体现出神经活动对内分泌功能的调控