生理学第十一章第四节甲状旁腺、维生素D与甲状腺C细胞内分泌

生理学：维生素D3也称胆钙化醇，是胆固醇的开环化合物，可由肝、乳、鱼肝油等食物中获取，也可在紫外线作用下，由皮肤中7-脱氢胆固醇转化而来。

第四节 甲状旁腺、维生素D与甲状腺C细胞内分泌

• 概述
  • 钙、磷的作用
    • 钙和磷是机体构建和多种功能活动所必需的基本元素
      • 血钙稳态对骨代谢、神经元兴奋及兴奋传递、腺细胞分泌、血液凝固、心肌兴奋与收缩以及细胞的信号转导过程都有非常重要的作用。磷是体内许多重要化合物（如核苷酸、核酸、磷脂及多种辅酶）的重要组成成分，并参与体内糖、脂类、蛋白质、核酸等物质的代谢以及酸碱平衡的调节。 人体内钙总量约为1300g，磷总量约为600g，其中约99％的钙和86％的磷是以骨盐的形式存在于骨骼及牙齿中，其余散布于全身各处。 正常成年人血钙浓度为2.25～2.58mmol/L（9.0～10.3mg/dl） 血磷浓度为0.97～1.6 1mmol/L（3.0～5.0mg/dl）
  • 主要调节激素
    • 钙调节激素
      • 分类
        • 甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（ PTH）
        • 甲状腺C细胞分泌的降钙素（CT）
        • 皮肤、肝和肾等器官联合作用生成的1，25-二羟维生素D3
      • 总结
        • 是共同调节机体钙、磷代谢稳态的三种基础激素
  • 其他调节激素
    • 雌激素、生长激素、胰岛素和甲状腺激素也参与钙、磷代谢的调节
      • 这些激素主要通过作用骨、肾和小肠等靶器官维持血钙血磷的稳态
• 一、甲状旁腺激素的生物作用与分泌调节
  • 人PTH是由84个氨基酸残基构成的多肽激素，分子量为9.5kD，其氨基端34个氨基酸片段集中了PTH的全部生物活性。
  • 简述
    • PTH主要由甲状旁腺主细胞合成和分泌
    • 正常人血浆PTH的浓度为1～1 0pmol/L（免疫化学发光法）
      • 呈昼夜节律波动，清晨最高，以后逐渐降低
    • PTH主要在肝内裂解为无活性的片段，经肾脏排出
  • （一）甲状旁腺激素的生物作用
    • PTH的生物作用
      • PTH总的效应是升高血钙和降低血磷
        • Ca2+对维持神经和肌肉组织正常的兴奋性有重要的作用，如果在进行甲状腺手术时误切了甲状旁腺，可引起患者严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性异常增高，发生手足搐搦，严重时可引起呼吸肌痉挛而窒息。PTH过度分泌（如甲状旁腺功能亢进），将造成血钙过高所致的一系列功能障碍包括骨质过度溶解、骨量减少、骨质疏松症等，出现如肾结石、木僵等状态。
      • PTH的靶器官主要是肾脏和骨
        • PTH与靶细胞PTH受体结合后，经AC-cAMP和PLC-IP3/DG信号转导通路而产生调节作用。影响肾小管对钙、磷的重吸收以及促进骨钙入血调节血钙 血磷稳态
    • 1.对肾脏的作用
      • PTH促进肾远曲小管和集合管对钙重吸收，减少尿钙排泄，升高血钙
      • PTH抑制近端和远端小管对磷重吸收，促进尿磷排泄，使血磷降低
        • 甲状旁腺功能亢进时可导致HCO3-的重吸收障碍，同时又可使Cl-的重吸收增加，引起高氯性酸血症，加重对骨组织的脱盐作用。这样可防止血钙升高时造成过多的钙磷化合物生成而损害机体，具有保护意义。
      • PTH还能抑制近端小管重吸收Na+、HCO3-和水
      • PTH对肾脏的另一作用是激活肾脏1a-羟化酶
        • 催化25-（OH）-D3进一步羟化并转变为活性更高的1，25-二羟维生素D3，通过1，25-二羟维生素D3的作用间接调节钙、磷代谢
    • 2.对骨的作用
      • PTH可直接或间接作用于各种骨细胞，调节骨转换
        • 既促进骨形成，又促进骨吸收，作用较复杂。骨转换过程中骨吸收和骨形成保持平衡，维持骨的正常结构及其更新。
      • PTH对骨作用的最终效应取决于PTH应用的方式和剂量
        • 大剂量、持续性应用PTH
          • 作用机制
            • 主要使破骨细胞活动增强，促进骨吸收，加速骨基质溶解同时将骨钙和骨磷释放到细胞外液中，使血钙和血磷浓度升高最终可导致骨量减少，骨质疏松
          • 作用表现
            • PTH对骨的作用表现为快速和延迟两种效应
              • 快速效应在数分钟内即可产生；延迟效应在12～14小时后出现，一般需几天才能达高峰。
          • PTH对骨的作用机制
            • ①PTH可刺激成骨细胞释放多种刺激因子（M-CSF、 RANKL等）
            • ②M-CSF、RANKL与前破骨细胞上特异受体结合，诱导前破骨细胞增殖分化为成熟的破骨细胞
            • ③破骨细胞与骨表面接触，将细胞内的溶酶体酶以及酸性物质通过局部的细胞膜褶皱释放出来，产生骨吸收效应
        • 小剂量、间歇性应用PTH
          • 目前已有临床研究采用这种给药方法治疗女性骨质疏松，并发现骨量显著增加、骨机械强度增强。
          • 作用表现
            • 主要表现成骨细胞活动增强，促进骨形成，骨量增加
          • 作用机制
            • PTH经其受体作用于成骨细胞，促进成骨细胞释放IGF-1等生长因子使前成骨细胞继续分化为成骨细胞，还能抑制成骨细胞凋亡
  • （二）甲状旁腺激素的分泌调节
    • 1.血钙水平
      • 血钙降低可促进PTH的合成和分泌
        • 血钙水平是调节PTH分泌的最主要的因素。甲状旁腺主细胞分布有钙受体，对血钙变化极为敏感，血钙水平轻微下降，在1分钟内即可增加PTH分泌，从而促进骨钙释放和肾小管对钙的重吸收，使血钙水平迅速回升，防止低钙血症的发生。血钙水平降到7.0mg/dl或升至10.5mg/dl时，分别对PTH分泌产生最大兴奋与最大抑制效应。持续的低血钙可使甲状旁腺增生；相反，长时间的高血钙则可发生甲状旁腺萎缩。
    • 2.其他因素
      • PTH的分泌还受其他一些因素的影响
        • 血磷升高、降钙素大量释放时可使血钙降低，间接刺激PTH的分泌；血镁浓度很低时，体内的能量代谢等重要的生命过程受抑制，也可间接抑制PTH的分泌；儿茶酚胺可通过激活β受体、组胺则通过激活H2受体促进PTH的分泌。
• 二、维生素D的活化、作用与生成调节
  • 维生素D简述
    • 来源
      • 维生素D3也称胆钙化醇，是胆固醇的开环化合物，可由肝、乳、鱼肝油等食物中获取，也可在紫外线作用下，由皮肤中7-脱氢胆固醇转化而来
    • 活化
      • 机制
        • 维生素D3无生物活性，需要经过两次羟化才具有生物活性
      • 过程
        • 如后图。1，25-（OH）2-D3的生物活性为25-（OH）-D3的3倍以上，但后者在血中的浓度是前者的1000倍，因而也表现出一定的生物活性。
        • 维生素D3在肝内25-羟化酶催化下生成25-羟维生素D3（25-（OH）-D3）
        • 在肾脏内的la-羟化酶作用下进一步生成具有更高生物活性的1，25-二羟维生素D3（1,25-（OH）2-D3），即钙三醇
    • 代谢
      • 运输
        • 1，25-二羟维生素D3具有脂溶性，在血液中以乳糜微粒或与特异蛋白结合的形式存在
      • 灭活
        • 血液中的1，25-二羟维生素D3灭活的主要方式是在靶细胞内发生侧链氧化或羟化，形成钙化酸等代谢产物
        • 肠-肝循环
          • 维生素D3及其衍生物在肝内与葡萄糖醛酸结合后随胆汁排入小肠其中一部分被吸收入血，形成维生素D3的肠-肝循环。
        • 粪便排出
          • 一部分则随粪便排出体外
  • （一）1，25-二羟维生素D3的生物作用
    • 1，25-二羟维生素D3与靶细胞内的核受体结合后，通过调节基因表达产生效应。维生素D受体（ vitamin D receptor，VDR）主要分布于小肠、骨和肾。1，25-二羟维生素D3除了通过核受体的基因组机制外，也能经快速的非基因组机制产生生物效应。
    • 1.对小肠的作用
      • 1，25-二羟维生素D3既能升高血钙，也能升高血磷
        • 1，25-二羟维生素D3可促进小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收。1，25-二羟维生素D3进入小肠黏膜细胞内，通过其特异性受体经基因组效应，促进钙吸收相关蛋白的生成，如钙结合蛋白（calcium-binding- protein，CaBP）、钙通道、泵等蛋白，直接参与小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收。 1，25-二羟维生素D3也能通过Na＋-磷转运体促进小肠黏膜细胞对磷的吸收
    • 2.对骨的作用
      • 1，25-二羟维生素D3对骨的直接作用大于间接作用，总的效应是升高血钙和血磷
      • 影响机制
        • 1，25-二羟维生素D3对骨吸收（直接作用）
          • 1，25-二羟维生素D3通过促进前破骨细胞分化增加破骨细胞数量，增强骨基质溶解，使骨钙和骨磷释放入血，升高血钙和血磷
        • 1，25-二羟维生素D3对骨形成（间接作用）
          • 骨吸收引起的高血钙和高血磷又促进骨钙沉积和骨的矿化
        • 1，25-二羟维生素D3还可通过促进成骨细胞合成并分泌骨钙素
          • 直接刺激成骨作用，增强骨形成过程
        • 1，25-二羟维生素D3还可协同PTH的作用
          • 缺乏1，25-二羟维生素D3时，PTH对骨的作用明显减弱
      • 维生素D缺乏对骨代谢影响
        • 儿童缺乏维生素D可患佝偻病，而成年人缺乏维生素D则易发生骨软化症和骨质疏松症
    • 3.对肾脏的作用
      • 1，25-二羟维生素D3能与PTH协同促进肾小管对钙和磷的重吸收，钙、磷从尿中排泄减少，血钙、磷升高
    • 其他作用
      • 1，25-二羟维生素D3还能抑制PTH基因转录及甲状旁腺细胞增殖，增强骨骼肌细胞钙和磷的转运
        • 缺乏维生素D可致肌无力
  • （二）1，25-二羟维生素D3生成的调节
    • 1.血钙水平
      • 血钙、血磷降低时
        • 肾内1a-羟化酶的活性升高，促进1，25-二羟维生素D3的生成，使血钙水平得以纠正
      • 血钙升高时
        • 25-羟维生素D3转化为1，25-二羟维生素D3减少，而转化为24，25-二羟维生素D3增加但生物活性很低，也有助于血钙的恢复
          • 因此小肠、肾和骨的钙吸收能力降低，也有助于血钙水平的恢复
    • 2.其他因素
      • PTH可通过诱导肾小管上皮细胞1a-羟化酶基因转录促进1，25-二羟维生素D3的生成
        • 当1，25-二羟维生素D3生成增加时，在其生成的细胞内即可降低la-羟化酶的活性，即以负反馈方式减少1，25-二羟维生素D3的生成，形成自动控制环路。
• 三、降钙素的生物作用与分泌调节
  • 降钙素（calcitonin，CT）是甲状腺C细胞（或称滤泡旁细胞）分泌的32个氨基酸残基的多肽激素，分子量为3.4kD。此外，在甲状腺C细胞以外的组织（如支气管、前列腺和神经组织）也发现有CT的存在。
  • （一）降钙素的生物作用
    • 1.对骨的作用
      • 破骨细胞与成骨细胞均含有CT受体
        • 骨组织释放钙、磷减少，因而血钙与血磷水平降低
        • CT能直接迅速抑制破骨细胞的活动，减弱骨吸收和溶骨过程，减少骨钙、磷的释放
        • CT同时促进成骨细胞的活动，增强成骨过程，骨组织钙、磷沉积增加，减少骨钙、磷的释放
      • 在成年人，CT对血钙浓度的调节作用较弱
        • CT引起血钙浓度的下降在数小时内即可刺激PTH分泌，后者的作用可抵消CT的降血钙效应。另外，成年人的破骨细胞向细胞外液释放钙的量也十分有限，每天只能提供0.8g
      • CT对儿童血钙的调节作用可能更重要
        • 在儿童，由于骨的更新速度很快，通过破骨细胞的活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙，相当于细胞外液总钙量的5～10倍
    • 2.对肾脏的作用
      • CT能减少肾小管对钙、磷、镁、钠及氯等离子的重吸收，从而降低血钙与血磷
        • 特别是使尿中钙和磷的排出量增多
      • CT在临床上能有效用于治疗那些骨吸收过度的疾病
        • 如 Paget骨病，以及绝经期惑衰老过中骨量过快丢失所致的骨质疏松症等，用以提高骨的力学特性
    • 生物作用简述
      • CT与其受体结合后，经AC-cAMP（反应出现较早）及PLC-IP3/DG通路（反应出现较迟）发挥调节效应
      • CT的主要作用是降低血钙和血磷
        • 主要靶器官是骨和肾脏。抑制破骨细胞的活动和促进成骨细胞的活动，从而增强肾脏对钙、磷的排泄。
  • （二）降钙素的分泌调节
    • 1.血钙水平
      • CT的分泌主要受血钙水平的调节
        • 血钙浓度增加时，CT分泌增多，当血钙浓度升高10％时，血中CT的浓度可增加1倍。
      • CT与PTH对血钙的调节作用相反，两者共同维持血钙稳态
        • 与PTH相比，CT对血钙的调节作用快速而短暂，启动较快，1小时内即可达到高峰；PTH的分泌则需要几个小时达到高峰，当其分泌增多时，可部分或全部抵消CT的作用。由于CT作用快速而短暂，故对高钙饮食引起血钙浓度升高后血钙水平的恢复起重要作用。
    • 2.其他因素
      • 进食后，胃肠激素的分泌可刺激CT的分泌
        • 促胃液素、促胰液素、缩胆囊素等都有促进CT分泌的作用，其中以促胃液素的作用最强。
• 小结
  • 三种激素分别通过骨、肾和小肠等靶器官的作用，相互协调、相互制约，共同维持血钙、血磷水平的稳态
  • 机体其他一些激素也从不同角度参与骨代谢的调节
    • 糖皮质激素可以促进骨吸收，长期应用糖皮质激素可以诱导继发性骨质疏松；雌激素有抑制骨吸收、减少骨量丢失的作用，更年期妇女由于雌激素水平降低，容易发生骨质疏松。