生理学第十一章第五节胰岛内分泌

生理学：在血糖急剧升高后的5分钟内胰岛β细胞快速将储存的胰岛素释放入血，快速分泌持续5～10分钟后又快速回降到约1/2峰值水平。

第五节 胰岛内分泌

• 胰岛内分泌细胞分类
  • α（A）细胞分泌胰高血糖素
  • β（B）细胞分泌胰岛素
  • δ（D）细胞分泌生长抑素（ SS）
  • D1（H）细胞分泌血管活性肠肽（VIP）
  • F（PP）细胞分泌胰多肽（PP）
• 一、胰岛素
  • （一）胰岛素的作用机制
    • 1.胰岛素
      • 人胰岛素是含有51个氨基酸残基的蛋白质激素，分子量5.8kD。
      • 胰岛素结构
        • 胰岛素由A和B两条多肽链经两个二硫键相连
          • 如果二硫键断开，则胰岛素失去活性
      • 胰岛素生成过程
        • 在β细胞内，前胰岛素原在粗面内质网中水解为胰岛素原
          • 胰岛素原是由86个氨基酸构成的肽链，由C肽（ connecting peptide，C peptide）将A、B多肽链连接
        • 胰岛素原被运至高尔基复合体进一步加工剪切形成胰岛素和C肽
          • C肽没有胰岛素的生物活性，但它的合成与释放和胰岛素同步，因此可通过测定血中C肽的含量间接反映胰岛β细胞的分泌功能。
      • 胰岛素正常生理
        • Banting等因发现胰岛素获得1923年诺贝尔生理学或医学奖，胰岛素的发现是医学史上一个伟大的里程碑。
        • 正常成年人空腹基础血浆胰岛素浓度为5～20mU/L
          • （35～145pmol/L）进餐后约1小时可上升至基础值的5～10倍
        • 胰岛素在血液中以与血浆蛋白结合和游离两种形式存在
          • 两者间保持动态平衡，只有游离的胰岛素具有生物活性
        • 血中胰岛素半衰期只有5～8分钟，主要经肝、肾及外周组织灭活
    • 2.胰岛素受体
      • 特点
        • 不同组织细胞胰岛素受体的数量存在差异，因而对胰岛素敏感性存在差异
          • 胰岛素受体（insulin receptor）属酪氨酸激酶受体家族成员，几乎分布于哺乳动物所有细胞膜中。不同组织细胞胰岛素受体的数量存在差异，如在肝细胞和脂肪细胞可有（2～3）×105个受体，而在红细胞仅有40多个
      • 构成
        • 胰岛素受体是四聚体跨膜蛋白
        • 由两个α亚单位和两个β亚单位以二硫键相连形成
          • α亚单位位于细胞膜外，是与胰岛素结合的部位
          • β亚单位分为三个结构域
            • N末端的194个氨基酸残基为膜外结构域
            • 中间的23个氨基酸残基组成跨膜结构域
            • C末端的膜内结构域具有酪氨酸激酶活性的片段
    • 3.胰岛素的作用机制
      • 胰岛素的作用是通过胰岛素受体介导的细胞内一系列信号蛋白活化和相互作用的信号转导过程，如后图
      • 作用机制
        • ①胰岛素与靶细胞膜上胰岛素受体α亚单位结合
        • ②胰岛素受体β亚单位的酪氨酸残基磷酸化，激活受体内酪氨酸蛋白激酶
        • ③激活的酪氨酸蛋白激酶，使细胞内耦联的胰岛素受体底物（IRS）蛋白的酪氨酸残基磷酸化
        • ④经IRS下游信号途径如磷酸肌醇3激酶（PI3-K）、丝裂原激活蛋白激酶（ MAPK）等逐级信号转导引发蛋白激酶、磷酸酶级联反应，最终引起生物学效应以及一些基因的转录和表达
          • 生物学效应包括葡萄糖转运，糖原、脂肪及蛋白质的合成
      • IRS
        • 生理作用
          • IRS是介导胰岛素作用的关键蛋白
      • IRS分类
        • 目前发现多种IRS，如IRS-1～IRS-4，分别表达于不同的组织细胞，参与不同的信号转导通路。
        • IRS-1表达于各种组织细胞中，但主要是骨骼肌细胞，IRS-1也是IGF-1受体的底物，主要影响细胞生长
        • IRS-2也表达于各种组织细胞中，但在肝脏和胰岛β细胞大量表达，主要影响肝的代谢和胰岛β细胞的生长与分化
        • IRS-3存在于脑和脂肪等组织中，参与脂代谢调节
        • IRS-4分布于垂体和脑组织中
      • 胰岛素抵抗
        • 胰岛素受体介导的信号转导中许多环节障碍均可导致胰岛素抵抗（ insulin resistance）的发生，甚至引起2型糖尿病。
        • 概念
          • 胰岛素抵抗是胰岛素靶细胞对胰岛素敏感性下降，即需要更大量胰岛素才能产生正常的生物效应
        • 临床
          • 胰岛素抵抗是糖尿病 高血压 高血脂等疾病发生发展重要原因之一
  • （二）胰岛素的生物作用
    • 简述
      • 生物作用简述
        • 胰岛素是促进物质合成代谢，维持血糖浓度稳定的关键激素
        • 对于机体能源物质的储存及生长发育有重要意义
        • 胰岛素作用的靶组织主要是肝、肌肉和脂肪组织
      • 生物作用分类
        • 胰岛素与靶细胞的受体结合后，按照引起效应的时间顺序，表现为即刻作用、快速作用和延缓作用
        • 即刻作用发生在数秒钟内，通过转运蛋白的磷酸化促进靶细胞葡萄糖、氨基酸及K+的内向转运
        • 快速作用发生在数分钟内，通过调节相关酶的活性，促进糖原合成、糖酵解、蛋白质合成
        • 延迟作用发生在数小时或数天后，通过调控多种基因的表达，促进脂肪蛋白质合成及细胞生长
    • 1.对糖代谢的作用
      • 正常血糖浓度
        • 空腹血糖3.9～6.1mmol/L、餐后2小时血糖＜7. 8mmol/L
        • 当血糖浓度升高时，胰岛素是体内唯一降低血糖的激素
      • 作用机制
        • 胰岛素的降糖作用主要通过减少血糖的来源（抑制肝糖原分解和糖异生作用）以及增加血糖的去路（促进糖原合成、外周组织氧化利用和转化为非糖物质等）实现的
        • (1）促进糖原的合成、抑制糖原分解
          • 血糖升高时，胰岛素可通过促进糖原合成、抑制糖原分解来维持血糖的稳定
          • 肌糖原和肝糖原是机体最重要的糖原形式，在细胞内一系列糖原合成酶的催化下由葡萄糖转化而来
          • 安静时，肌肉主要利用脂肪酸氧化提供能量，在肌肉活动时则主要利用葡萄糖氧化提供能量
          • 肌肉收缩诱发肌细胞膜对葡萄糖的转运增加，葡萄糖摄入增多，葡萄糖迅速进入肌肉组织 以肌糖原形式储存备用
          • 胰岛素也能通过增加肝脏糖原合成酶的活性促进肝糖原合成以及抑制磷酸化酶活性阻止肝糖原分解
        • （2）抑制糖异生
          • 糖异生的主要前体物质包括乳酸、内酮酸、甘油及生糖氨基酸等非糖物质
          • 肝脏是糖异生的主要器官
          • 血糖升高时，胰岛素能抑制糖异生途径中关键酶的活性从而减少通过糖异生途径转化的葡萄糖
            • 如葡萄糖-6-磷酸酶、果糖1，6-二磷酸酶等
        • （3）促进外周组织对葡萄糖的转运和氧化利用
          • 外周组织细胞对葡萄糖的转运是通过细胞膜上葡萄糖转运体（ glucose transporter，GLUT）介导的
          • 外周组织细胞对葡萄糖的转运是通过GLUT介导的
            • 不同GLUT在组织分布、对葡萄糖转运效率及作用机制有一定差异。对胰岛素敏感的GLUT4广泛存在于对胰岛素敏感的靶细胞（骨骼肌、心肌、脂肪等细胞）。胰岛素可通过激活PI3-K途径使靶细胞内的GLUT4数目增加，从而促进细胞对葡萄糖的转运。
          • 胰岛素也能促进外周组织对葡萄糖的氧化利用
            • 通过提高葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等关键酶的活性，加速葡萄在细胞中的氧化以及生成ATP，从而提供组织需要的能量。
    • 2.对脂肪代谢的作用
      • 胰岛素可促进脂肪的合成与储存，抑制脂肪的分解与利用。胰岛素缺乏可导致脂肪代谢紊乱，脂肪分解加强，脂肪酸的储存减少，大量脂肪酸在肝内氧化生成过多酮体，引起酮症酸中毒，甚至昏迷。
      • 胰岛素促进脂肪的合成与储存的作用
        • ①促进葡萄糖进入脂肪细胞
          • 合成脂肪酸和α-磷酸甘油等原料物质，再结合生成甘油三酯
        • ②当肝糖原储存饱和时
          • 进入肝细胞内过多的葡萄糖就会转化为脂肪酸，再生成甘油三酯
          • 生成的甘油三酯被装载于极低密度脂蛋白（VLDL）中
          • 经血液运输至脂肪组织储存
      • 胰岛素抑制脂肪分解与利用的作用
        • ①抑制激素敏感性脂肪酶的活性，减少脂肪细胞中甘油三酯的分解，从而抑制脂肪酸进入血液
        • ②增加大多数组织对葡萄糖的利用，从而减少对脂肪的利用
    • 3.对蛋白质代谢的作用
      • 胰岛素能促进蛋白质的合成抑制蛋白质的分解。
      • 胰岛素促进蛋白质合成的作用
        • ①加速氨基酸通过膜转运进入细胞内，为蛋白质的合成提供原料；
        • ②加速细胞核内DNA的复制和转录，增加mRNA及蛋白质数量；
        • ③加强核糖体功能，促进mRNA的翻译过程，增加蛋白质合成
      • 胰岛素还能抑制蛋白质的分解
        • 胰岛素缺乏可导致蛋白质分解增强，负氮平衡，身体消瘦
        • 阻止氨基酸转化成糖抑制肝糖异生
      • 常见临床
        • 糖尿病患者因血糖升高后的渗透性利尿引起多尿，继而多饮
        • 葡萄糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，出现体重减轻、疲乏无力等症状
    • 4.对生长的作用
      • 胰岛素促进生长的作用有直接作用和间接作用
        • 前者通过胰岛素受体实现，后者通过其他促生长因子如生长激素或胰岛素样生长因子作用实现。胰岛素单独作用时，对生长的促进作用并不很强，只有在与生长激素共同作用时，才能发挥明显的促生长效应。
  • （三）胰岛素的分泌调节
    • 胰岛素分泌活动受到营养物质、神经体液等诸多因素的调节，如后表
    • 1.营养成分的调节作用
      • （1）血中葡萄糖水平
        • 胰岛β细胞对血糖变化十分敏感，血糖水平是调节胰岛素分泌最重要的因素。正常人空腹时胰岛素的分泌维持在基础水平，进食后血糖浓度升高，胰岛素分泌明显增加，当血糖浓度达到17.0mmol/L时，胰岛素分泌达到极限，血糖浓度下降至2.8～3.0mmol/L时，胰岛素分泌受到抑制，低于1.7～2.5mmol/L时，胰岛素分泌完全停止。
        • 调节机制
          • 在持续高血糖刺激（葡萄糖钳制试验）的情况下，胰岛素的分泌过程可分为快速分泌和慢速分泌两个阶段，如后图。血糖浓度升高引起胰岛素分泌，胰岛素又使血糖浓度降低，血糖水平与胰岛素分泌之间相互制约维持血糖和胰岛素水平的稳态。
          • ①快速分泌阶段
            • 在血糖急剧升高后的5分钟内胰岛β细胞快速将储存的胰岛素释放入血，快速分泌持续5～10分钟后又快速回降到约1/2峰值水平
              • 在血糖急剧升高后的5分钟内胰岛β细胞快速将储存的胰岛素释放入血，胰岛素的分泌量迅速增高可达基础分泌水平的10倍。由于β细胞内储存的激素量不大，快速分泌持续5～10分钟后又快速回降到约1/2峰值水平。
          • ②慢速分泌阶段
            • 快速分泌结束后，胰岛素又逐渐增加并在此后的2～3小时达到一个平稳的高水平
              • 持续较长时间，在此阶段胰岛素的分泌量大，对降低餐后高血糖起了关键作用。
        • 影响因素
          • 葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的机制与ATP/ADP比率有关
            • 葡萄糖经胰岛β细胞膜上GLUT2转运进入细胞内，被细胞内葡糖激酶（ glucokinase，GK）磷酸化为葡糖-6-磷酸。葡糖-6-磷酸进一步氧化使ATP生成增加，ATP/ADP比率增高，引起β细胞膜上ATP敏感的钾通道关闭，抑制K+外流，细胞内K+浓度升高。细胞膜发生去极化，激活细胞膜上电压门控L型钙通道开放，Ca2+内流增加，刺激胰岛素分泌颗粒同细胞膜融合，并将胰岛素分泌至细胞外。如后图
      • （2）血中氨基酸和脂肪酸水平
        • 氨基酸的影响
          • 血中氨基酸和葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用具有协同效应
            • 许多氨基酸能刺激胰岛素分泌，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。在血糖浓度较低时，血中氨基酸浓度增加只能对胰岛素的分泌起轻微的刺激作用；但如果血糖同时升高，氨基酸的刺激作用则可使胰岛素分泌增多.
        • 脂肪酸的影响
          • 血中游离的脂肪酸和酮体明显增多时也可促进胰岛素的分泌
            • 长时间高血糖、高氨基酸和高血脂可持续刺激胰岛素分泌，导致胰岛β细胞功能衰竭，胰岛素分泌不足而引起糖尿病。
    • 2.激素的调节作用
      • 多种激素参与对胰岛素分泌的调节。
      • • （1）胰岛激素
          • 胰岛多种激素可通过细胞间旁分泌方式对胰岛β细胞功能进行调节
          • 胰岛α细胞分泌的胰高血糖素可通过直接作用于β细胞,促进胰岛素的分泌以及升高血糖的间接作用促进胰岛素的分泌
          • 胰岛δ细胞分泌的生长抑素可以通过旁分泌抑制β细胞分泌胰岛素
          • 胰岛分泌的多肽物质，如胰抑素、甘丙肽和神经肽Y等也能抑制胰岛素的分泌
          • 垂体腺苷酸环化酶激活肽 （PACAP）能促进胰岛素分泌
          • 胰岛素还可通过自分泌方式对细胞进行负反馈调节
        • （2）胃肠激素
          • 胃肠激素包括促胃液素、促胰液素、缩胆囊素、抑胃肽（GIP）等可促进胰岛素分泌
            • GIP的刺激作用属于生理性调节,其余胃肠激素的作用是通过升高血糖的间接作用实现的.胃肠激素与胰岛素分泌之间的功能联系构成肠-胰岛素轴。肠-胰岛素轴的意义在于通过前馈调节机制调节胰岛素的分泌，食物还在肠道内消化时，胰岛素分泌已增加，使机体预先做好准备，为营养物质吸收后的细胞利用做好准备，也为营养物质吸收后的细胞利用做好准备。
        • （3）其他激素
          • 生长激素、糖皮质激素、甲状腺激素等可通过升高血糖浓度间接刺激胰岛素的分泌
            • 长期、大量使用这些激素可使β细胞衰竭而导致糖尿病
          • GHRH、TRH、CRH、胰高血糖样肽（ GLP）、VIP等能促胰岛素分泌
          • 胰抑素、瘦素则能抑制胰岛素的分泌
    • 3.神经调节
      • 胰岛β细胞受迷走神经和交感神经的双重支配
        • 右侧迷走神经兴奋时释放乙酰胆碱
          • 可直接作用于β细胞膜上的M受体促进胰岛素分泌
          • 也可通过刺激胃肠激素的分泌而间接促进胰岛素分泌
        • 交感神经兴奋时释放去甲肾上腺素
          • 可通过作用于β细胞膜上的a受体抑制胰岛素分泌（主要作用）
          • 也可通过β受体刺激胰岛素分泌（在α受体阻断的情况下）
      • 神经调节对正常情况下的胰岛素分泌作用不大
        • 主要维持胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性
        • 运动时交感经制胰岛素分泌可防止低血糖的发生
• 二、胰高血糖素
  • 胰高血糖素是胰岛α细胞分泌的含29个氨基酸残基的多肽激素，分子量约3.5kD，其中N末端第1～6位的氨基酸残基为其生物活性所必需。胰高血糖素在血清中的浓度为50～100ng/L，主要在肝内降解，部分在肾内降解。
  • （一）胰高血糖素的生物作用
    • 简述
      • 胰高血糖素是一种促进物质分解代谢，动员体内能源物质的分解供能的激素
      • 胰高血糖素的主要靶器官是肝脏
        • 胰高血糖素与肝细胞膜上的胰高血糖素受体结合后，经Gs-cAMP-PKA途径或Gq-PLC-IP3/DG-PKC通路激活肝细胞内的糖原磷酸化酶、脂肪酶和与糖异生有关的酶，引起后续系列反应。
    • 胰高血糖素的作用机制
      • ①促进肝糖原分解 减少肝糖原合成及增强糖异生，提高血糖水平
      • ②减少肝内脂肪酸合成甘油三酯、促进脂肪酸分解使酮体生成增加
      • ③抑制肝内蛋白质合成，促进其分解，同时增加氨基酸进入肝细胞的量，加速氨基酸转化为葡萄糖即增加糖异生
      • ④通过旁分泌促进胰岛β细胞分泌胰岛素、δ细胞分泌生长抑素
  • （二）胰高血糖素的分泌调节
    • 1.血糖和氨基酸水平
      • 血糖的影响
        • 血糖水平是调节胰高血糖素分泌最重要的因素
        • 调节机制
          • 低血糖时，胰高血糖素分泌增加，引起肝脏释放大量的葡萄糖人血，血糖升高；反之，则分泌减少
        • 意义
          • 饥饿时胰高血糖素分泌的增加对维持血糖稳态，保证脑的物质代谢和能量供应具有重要意义
      • 氨基酸的影响
        • 氨基酸对胰高血糖素和胰岛素的分泌都具有刺激作用
        • 调节机制
          • 血中氨基酸增加时，促进胰岛素分泌降低血糖，同时刺激胰高血糖素分泌而使血糖升高，从而防止低血糖的发生
    • 2.激素的调节
      • 胰岛分泌的激素可通过旁分泌方式调节胰高血糖素的分泌.
      • 胰岛素和生长抑素可以直接抑制相邻的α细胞分泌胰高血糖素
      • 胰岛素还可以通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌
      • 胃肠激素中，缩胆囊素和促胃液素可促进胰高血糖分泌，而促胰液素的作用则相反
    • 3.神经调节
      • 交感神经兴奋时，通过胰岛α细胞膜上β受体促进胰高血糖素分泌
      • 迷走神经兴奋时，通过M受体抑制胰高血糖素的分泌
• 小结
  • 胰岛素和胰高血糖素通过不同途径对血糖的稳态有重要的调节作用
  • 机体多种因素调节这两种激素的分泌