思维导图 药理学

关于第三十七章 胰岛素及其他降血糖药的思维导图，主要内容有糖尿病、胰岛素、口服降糖药、其他降血糖药。

第三十七章 胰岛素及其他降血糖药

• 糖尿病
  • 胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病
  • 分型
    • 胰岛素分泌量绝对缺乏，即为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，1型）
      • 自身免疫性疾病 – B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏
    • 胰岛β细胞功能低下导致的糖尿病称为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2型）
      • 胰岛素抵抗、敏感性下降，B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏
  • 诊断标准
    • 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 ≥ 11.1 mmol/L
    • 空腹血浆葡萄糖(FPG) ≥ 7.0 mmol/L
    • 糖耐量试验 (OGTT)中，2小时血糖水平≥ 11.1 mmol/L
  • 症状：三多一少
    • 多饮、多尿、多食、消瘦
  • 临床特征
    • 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等
• 胰岛素
  • 体内过程
    • 普通制剂易被消化酶破坏，口服无效，必须注射给药
    • 代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持数小时
    • 主要在肝、肾灭活
    • 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂
      • 用碱性蛋白质与之结合；加入微量锌使制剂稳定
      • 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射
  • 药理作用
    • 促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸转运，使其利用率增加
    • 促进糖原合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，增加葡萄糖转运，并抑制糖原分解和异生而降低血糖
    • 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解
    • 加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流，在伴发相应疾病时应予充分注意
    • 激活Na+-K+-ATP酶，促进钾离子进入细胞，K+内流增加，胞内K+浓度增加，降低血钾浓度
  • 作用机制
  • 临床应用
    • 注射用普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物
      • Ⅰ型糖尿病(IDDM)
      • 非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者
      • 糖尿病发生各种急性或严重并发症
        • 酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等
      • 合并症
        • 重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病
      • 纠正细胞内缺钾
        • 胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流
          • 极化液：由胰岛素、葡萄糖与KCl组成
            • 纠正胞内缺K+，提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心律失常
    • 胰岛素制剂
      • • 精蛋白锌胰岛素：硫酸鱼精蛋白，氯化锌，胰岛素
      • 锌可以使胰岛素更稳定，鱼精蛋白的多个碱性氨基酸能够与胰岛素形成络合物，降低溶解度以晶体形式形成沉淀，不仅可增加稳定性，而且延缓体内释放、吸收过程
  • 不良反应
    • 低血糖症
      • 最重要、最常见的不良反应，由胰岛素过量所致
      • 轻者可饮用糖水或摄食，严重者应立即静脉注射50%葡萄糖
      • 血糖 < 2.77mmol/L(50mg%)致死
      • 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷
    • 过敏反应
      • 异体蛋白进入人体所致
    • 胰岛素抵抗（INR）
      • 定义
        • 病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低
      • 急性型
        • 拮抗物质增多，胰岛素与受体结合下降
        • 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态
        • 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量
      • 慢性型
        • 每日需用胰岛素200u以上，且无并发症
        • 原因
          • 受体前异常：胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致
          • 受体水平变化：胰岛素受体数目减少（老年、肥胖等）
          • 受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常
    • 脂肪萎缩
      • 见于注射部位，女性多于男性
• 口服降糖药
  • 磺酰脲类（促进胰岛素释放的药物）
    • 代表药物
      • 甲苯磺丁脲 /氯磺丙脲/格列本脲/格列吡嗪/格列齐特/格列美脲/格列喹酮
    • 体内过程
      • 在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高
      • 多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出
    • 药理作用及机制
      • 降血糖
        • 刺激胰岛β细胞释放胰岛素
          • 作用机制
            • 与磺酰脲受体结合，阻滞与受体偶联的KATP通道，阻止钾外流，致使膜去极化，增强Ca2+通道开放，Ca2+内流，促进胰岛素释放
        • 降低胰岛素代谢
          • 提高靶细胞对学第三的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力
      • 对水排泄的影响
        • 格列本脲、氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用
      • 对凝血功能的影响
        • 第三代磺酰脲类：格列美脲
        • 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力
    • 临床应用
      • 糖尿病
        • 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者
        • 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量
      • 尿崩症
        • 氯磺丙脲，促进ADH分泌
    • 不良反应
      • 皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡及神经痛，也可致黄疸和肝损害
    • 药物相互作用
      • 血浆蛋白结合率高，与其他药物发生竞争性结合血浆蛋白，使游离药物浓度上升而引发低血糖反应
  • 双胍类（促进糖利用的药物）
    • 作用靶点
      • AMP依赖性蛋白激酶（AMPK）
    • 药理作用
      • 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加
      • 促进组织对葡萄糖的摄取
      • 减少肝细胞糖异生
      • 减慢葡萄糖在肠道的吸收
      • 增加胰岛素与胰岛素受体结合
      • 降低胰高血糖素
    • 临床应用
      • 主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者
    • 不良反应
      • 尚有乳酸性酸血症、酮尿等不良反应
        • 降低血糖同时乳酸生成增多
      • 苯乙双胍（70年后弃用）
  • 胰岛素增敏剂（针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性）
    • 噻唑烷酮类化合物
      • 代表药物：罗格列酮/吡格列酮/曲格列酮
    • 作用靶点
      • 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）
    • 药理作用及机制
      • 改善胰岛素抵抗、降低高血糖
      • 改善脂肪代谢紊乱
      • 防治2型糖尿病血管并发症
      • 改善胰岛β细胞功能
        • 作用机制
          • 增加GLUT4的表达，增加葡萄糖的摄取
          • 促进胰岛素受体底物1(IRS1)的磷酸化，活化下游通路
    • 临床应用
      • 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病
    • 不良反应
      • 罗格列酮具有潜在的导致心血管事件的作用
      • 曲格列酮明显肝毒性
  • α-葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂
    • α-葡萄糖苷酶抑制剂（抑制糖吸收）
      • 代表药物：阿卡波糖
      • 新型口服降糖药
      • 机制
        • 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶
        • 阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少
    • 餐时血糖调节剂
      • 瑞格列奈作为第一个餐时血糖调节药
      • 机制
        • 与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌
      • 特点
        • 其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快
• 其他降血糖药
  • 胰高血糖素样肽-1
    • 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素，由肠道L细胞分泌
    • GLP-1在体内可迅速被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解而失去活性
    • 代表药物：依克那肽
      • 本质：肠降血糖素类似物
      • 通过刺激GLP-1受体起作用
      • 临床研究证实，该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病，适宜饮食控制和口服其他降糖药物达不到目标血糖水平的DM
  • 胰淀粉样多肽类似物
    • 醋酸普兰林肽
      • 胰淀粉样多肽的合成类似物，也是继胰岛素之后第二个获准用于治疗Ⅰ型糖尿病的药物
      • 三大作用
        • 抑制食欲
        • 延缓胃排空
        • 抑制胰高血糖素的释放，减少肝糖生成
  • 钠-葡萄糖同向转运体-2抑制剂
    • 代表药物：达格列净、恩格列净和卡格列净
    • 药理作用
      • 钠-葡萄糖同向转运体-2 （SGLT-2）是肾脏重吸收葡萄糖的主要途径，其抑制剂减少肾葡萄糖的重吸收量，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血糖水平
  • 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4抑制剂）
    • 代表药物：列汀类（西他列汀）
    • 药理作用
      • 抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，抑制GLP-1`的水解，通过GLP-1促进葡萄糖刺激的胰岛素的释放