作用于血液及造血系统的药物_backup_1708de

抗凝血药、肝素、低分子量肝素、依诺肝素、维生素K、水蛭素、凝血酶抑制药、维生素K拮抗药、双香豆素、华法林、肝药酶诱导剂、风湿病、抗血小板、阿司匹林、cAMP、双嘧达莫、ADP、氯吡格雷、纤维蛋白溶解药、链激酶、尿激酶、阿替普酶、t-PA、促凝血药、维生素B12、缺铁性贫血、叶酸、氨基酸互变，右旋糖酐，血容量扩充药。

作用于血液及造血系统的药物

• 概述
  • 血 液
    • 血细胞
      • 红细胞
      • 白细胞
      • 血小板
    • 血浆
      • 血细胞赖以生存的内环境的重要组分
  • 造血系统
    • 造血器官
      • 卵黄囊
      • 肝脏、脾、肾、胸腺等
      • 骨髓
    • 造血细胞
      • 骨髓造血干细胞
  • 生理性止血过程
  • 血液凝固过程
  • 凝血因子（blood clotting factors）
    • 特点
      • ①除因子III外，都在血浆中
      • ②除因子IV外，都是球蛋白
      • ③除因子IV外，正常情况下都不具有活性
      • ④凝血因子以酶原形式存在，当其按一定顺序被激活， 即可发生瀑布式的凝血反应
      • ⑤因子II、VII、IX、X由肝脏合成，需维生素Ｋ参与
  • 纤维蛋白溶解
    • 在一系列水解酶作用下将难溶性纤维蛋白 降解为可溶性纤维蛋白降解产物的过程。
• 第一节 抗凝血药
  • 通过影响凝血因子，阻止血液凝固的药物。用于 血栓栓塞性疾病的预防和治疗。
  • 分类
    • 凝血酶间接抑制药：肝素
      • 最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从 猪小肠黏膜和牛肺脏提取。5 ~ 30 kD。
      • 【肝素的抗凝作用】
        • 抗凝特点
          • 1
            • ）体内、体外均有抗凝作用
          • 2
            • ）作用强大、迅速
        • 抗凝机制
          • 1.增强抗凝血酶Ⅲ的活性
            • ➢ATIII （含精氨酸残基）是凝血因子IIa、IXa、 Xa、XIa、XIIa （含丝氨酸残基）通过精-丝肽键 相结合，形成无活性复合物，产生抗凝。
            • 肝素可加速此反应 ＞一千倍
            • 肝素抑制凝血酶活性的作用与分子长度有关。 分子越长，抑制作用越强。
          • 2. 激活肝素辅助因子Ⅱ
            • 高浓度时激活HCⅡ，提高其对凝血酶的抑制速率
          • 3. 促进纤溶系统激活
            • 血管内皮细胞释放t-PA
      • 【肝素的其他药理作用】
        • 降血脂；
        • 抗炎；
        • 抑制血管平滑肌增生；
        • 抑制血小板聚集
      • 【体内过程】
        • 1、口服不吸收；皮下和肌肉注射
          • 引起血肿，常静脉给药
        • 2、肝脏代谢
        • 3、
          • t 1/2 与给药剂量有关
      • 【临床应用】
        • 1、血栓栓塞性疾病
          • 防止血栓 形成和扩大
        • 2、弥漫性血管内凝血(DIC)
          • 早期
        • 3、体外抗凝
      • 【不良反应】
        • 1、
          • 出血 硫酸鱼精蛋白（解救）
        • 2、
          • 血小板减少 : 1-4 d ,一过性的引起血小板聚集；
            • 7-10 d
              • ，与免疫反应有关
        • 3、
          • 过敏反应 ：哮喘
        • 4、
          • 骨质疏松,自发性骨折 ：长期
      • 【禁 忌 症】
        • 肝、肾功能不全 出血倾向、消化性溃疡、严重高 血压、血友病、活动性肺结核、 内脏肿瘤、外科手术后、孕妇
      • 低分子量肝素
        • 普通肝素分离或降解后分离得到，分子量< 7 kD
        • 抗凝机制同肝素
        • 给药途径：皮下注射
        • 常用制剂：依诺肝素
        • 低分子量肝素与肝素比较
          • 选择性抑制凝血因子Xa的活性
          • ➢抗凝血因子Xa /Ⅱa活性比值↑，较少发生出血
          • ➢生物利用度高，tl/2长
          • ➢较少诱导血小板减少
    • 凝血酶抑制药
      • 1.
        • 凝血酶直接抑制药：水蛭素
          • ➢水蛭唾液中的抗凝成分
          • ➢强效、特异的凝血酶抑制剂
            • 1:1与凝血酶直接结合，抑制其活性
          • ➢基因重组水蛭素(r-hirudin) 与天然水蛭素作用相同。
      • 2.
        • VitK 拮抗药 香豆素类
          • 基本结构：4-羟基香豆素
          • 代表药：
            • 华法林（苄丙酮香豆素，warfalin）☆
            • 双香豆素
            • 醋硝香豆素（新抗凝）
          • 【药理作用】
            • 香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K由 环氧型向氢醌型转化，阻止维生素K的循环利用， 使凝血因子II、VII、IX、X停留在无活性的前体阶 段，从而影响凝血过程。
            • 对已活化的凝血因子无影响
            • 抗凝特点：
              • 1
                • 、作用缓慢、持久
              • 2
                • 、体内抗凝，体外无效
          • 【体内过程】
            • 1、口服抗凝药，起效慢（12~24 h），维持2~5天
            • 2、华法林口服吸收完全 双香豆素吸收慢而不规则
            • 3
              • 、血浆蛋白结合率高（ > 99 %
            • 4
              • 、肝脏代谢 , 肾脏排泄
          • 【临床用途】
            • 1.防治血栓栓塞性疾病 （房颤、心瓣膜病）
            • 2.预防术后静脉血栓
              • 优点：口服有效，作用持久 缺点：起效慢，剂量不易控制 序贯疗法：先用肝素再用香豆素类
          • 【不良反应】
            • 自发性出血: VitK对抗，新鲜血液 孕妇禁用
          • 【香豆素类药物相互作用】
            • ① 阿司匹林、保泰松等置换血浆蛋白，使其作用加强
            • ② 广谱抗生素致VitK生成减少，使其作用加强
            • ③ 巴比妥类、苯妥英钠等诱导肝药酶使其作用减弱；
              • 胺碘酮、甲硝唑等抑制肝药酶使其作用加强
            • ④ 避孕药增加凝血作用可使其作用减弱
      • 3.
        • 新型口服抗凝药：达比加群酯
• 第二节 抗血小板药
  • 抑制血小板粘附、聚集和释放等功能的药物。
  • 分类
    • 抑制血小板花生四烯酸代谢
      • 环氧酶抑制剂 —— 阿司匹林☆（aspirin，乙酰水杨酸）
        • 【作用机制】
          • 小剂量
          • 不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX-1）活性
            • 抑制花生四烯酸的代谢
            • 减少血栓素A2（TXA2）的生成
            • 抑制血小板聚集、血栓形成
        • 【临床用途】
          • 小剂量阿司匹林（75～150 mg) 广泛 用于预防和治疗心、脑血管栓塞性疾病
        • 【不良反应】
          • 消化道出血和消化道溃疡
    • 增加血小板内cAMP含量
      • 双嘧达莫（Dipyridamole，潘生丁）
        • 【作用机制】
          • 1.抑制磷酸二酯酶， ↑cAMP含量
          • 2.激活腺苷酸环化酶，↑cAMP含量
          • 3.促进血管内皮细胞生成PGI2
          • 4.抑制血小板COX-1，TXA2生成降低
          • 抑制血小板聚集
        • 【临床应用】
          • 防治血栓栓塞性疾病。常与香豆素类合用。
    • 抑制ADP活化血小板
      • 氯吡格雷（clopidogrel）
        • 前体药物，代谢物有活性。
        • 机制：
          • 强效血小板聚集抑制剂（抑制ADP与血小 板的结合）。
        • 临床
          • 血小板高聚集所致心、脑等动脉栓塞
        • 不良反应：
          • 胃肠道出血、中性粒细胞减少等
    • 阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb / Ⅲa受体
      • 阿昔单抗（abciximab）
        • 比较新的抗血小板药物，单克隆抗体。
        • 机制：
          • 阻断GPⅡb/Ⅲa受体（此受体是引起血小 板聚集的粘附蛋白的特异性识别、结合位点），从而 抑制血小板聚集。
        • 临床：
          • 心梗、不稳定型心绞痛
• 第三节 纤维蛋白溶解药
  • 使纤溶酶原转变为纤溶酶，促进纤维蛋白溶解， 从而溶解血栓的药物，又称溶栓药。
  • 用于治疗急性血栓栓塞性疾病，对已机化血栓 无法复通。
  • 常用药物
    • 链激酶（
      • SK)
        • 初：β-溶血性链球菌培养液中提取
        • 现：基因重组技术制备
        • 【药理作用】
          • 非直接激活，需形成链激酶－纤溶酶原复合物， 才能促使纤溶酶原变为纤溶酶， 降解纤维蛋白， 溶解血栓。
          • 对已机化的血栓难以发挥作用。宜及早应用。
        • 【临床应用】
          • 用于急性血栓栓塞性疾病。 需早期用药，血栓形成 < 6h为佳
        • 【不良反应】
          • 1、自发性出血：不仅激活凝血块中的纤溶酶原， 同时激活血浆中的纤溶酶原。严重者使用抗纤溶药 （氨甲苯酸）。
          • 2、过敏反应
    • 尿激酶（
      • UK
        • 由肾生成，从健康人尿中提取，无抗原性
        • 机制：
          • 直接激活纤溶酶原，使其成为纤溶酶， 溶解纤维蛋白。
        • 临床：
          • 心梗及其他血栓栓塞性疾病
        • 不良反应：
          • 出血，比链激酶轻； 无过敏反应。
    • 阿替普酶（
      • t-PA
        • 组织型纤溶酶原激活物，二代溶栓药。
        • 与血凝块中的纤维蛋白结合，促使与纤维蛋 白结合的纤溶酶原变成纤溶酶，降解纤维蛋白， 溶解血栓。
        • 用于急性心梗，脑卒中等
        • 选择性较高，出血发生率相对较低
    • 阿尼普酶
    • 葡激酶
• 第四节 促凝血药
  • 能够促进血液凝固、抑制纤维蛋白酶溶解、降 低毛细血管通透性，从而使出血停止的药物。
  • 维生素
    • K
      • 概述
        • 基本结构：甲萘醌
        • K1：植物 K2：肠道细菌 K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌 K4：人工合成、乙酰甲萘醌
      • 【药理作用】
        • 维生素K为γ-羧化酶的辅酶，参与凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。
        • 这些因子的前体上有谷氨酸残基，在γ-羧化 酶的作用下，形成γ-羧基谷氨酸，才具有与Ca2+ 、 血小板膜磷脂结合的能力
      • 【临床应用】
        • 1、Vit K缺乏引起的出血
          • 慢性腹泻，胆汁缺乏； 新生儿、早产儿出血； 长期应用广谱抗生素。
        • 2、抗凝药过量
          • （香豆素类、水杨 酸类）引起的出血
      • 【不良反应】
        • 1、Vit K1静脉注射太快（颜面潮红、呼吸困难、 虚脱）；采用肌内注射；
        • 2、胃肠道反应；
        • 3、大剂量Vit K3可使新生儿、早产儿、葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶缺乏者溶血
  • 凝血因子制剂
    • 凝血酶原复合物：
      • 含有凝血因子II、VII、IX、X， 用于治疗乙型血友病、严重肝病、香豆素类过 量等导致的出血。
    • 抗血友病球蛋白：
      • 含凝血因子VIII及少量纤维蛋 白原，用于治疗甲型血友病。
  • 纤维蛋白溶解抑制药
    • 氨甲环酸、氨甲苯酸
    • 【药理作用】
      • 竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤 溶酶原无法转化为纤溶酶，从而止血
    • 【临床应用】
      • 纤溶亢进所致出血（肝、脾、肺、前 列腺手术）。链激酶和尿激酶过量所致出血
    • 【不良反应】
      • 不明显，过量可致血栓，诱发心梗
• 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子
  • 贫血
    • 循环血液中红细胞数量或血红蛋白含量 低于正常值的病理现象
    • 类型
      • 缺铁性贫血
      • 巨幼红细胞性贫血
      • 再生障碍性贫血
  • 抗贫血药: 针对病因进行治疗.
    • 铁 剂
      • 铁构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶等
      • 铁缺乏引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血， 严重时影响儿童行为和学习能力。
      • 铁剂的体内过程
        • 促进铁吸收的因素：胃酸、维生素 C、果糖、谷胱甘肽等；
        • 不利于铁吸收的因素：胃酸缺乏、 高磷、高钙、四环素等。
      • 【临床应用】
        • 缺铁性贫血
          • 4 - 5d；4 - 8w；减半继续 2 - 3m
      • 【不良反应】
        • 1
          • 、胃肠刺激
        • 2
          • 、便秘
        • 3
          • 、急性中毒： NaHCO 3 ，去铁胺
    • 叶酸类（folic acid）☆
      • 【药理作用】
        • 四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，传递一碳 单位，参与体内多种生化代谢。
        • ① 嘌呤核苷酸的从头合成
          • DNA的合成
        • ② dUMP→ dTMP
          • DNA的合成
        • ③氨基酸的互变: Ser →Gly, Cys→ Met
      • 【临床应用】
        • 1、巨幼红细胞性贫血（营养性）：叶酸为主
        • 2、巨幼红细胞性贫血（药物性）：甲氨喋呤、乙胺 嘧啶抑制二氢叶酸还原酶, 直接使用甲酰四氢叶酸钙
        • 3、恶性贫血：叶酸为辅
        • 补充
          • 小剂量叶酸可预防胎儿神经管畸形
    • 维生素B12 ☆
      • 概述
        • 钴胺素（含钴），富含于动物内脏、牛奶、蛋 黄中。
        • 体内维生素B12：甲钴胺、5-脱氧腺苷钴胺
        • 药用维生素B12：氰钴胺、羟钴胺。
        • 细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整必需的辅酶。
      • 【药理作用】
        • 2. 甲基丙二酰CoA →琥珀酰CoA 三羧酸循环 甲基丙二酰CoA ∽ 丙二酰CoA（脂肪酸合成）
      • 【体内过程】
        • 与内因子（胃--壁细胞）结合， 才易被小肠吸收
      • 【临床应用】
        • 1、恶性贫血
          • Vit B 12 为主
        • 2、巨幼红细胞性贫血
          • ：+ 叶酸
        • 3、神经系统疾病
          • ：神经炎、神
            • 经萎缩
        • 4、高同型半胱氨酸血症
    • 造血细胞生长因子—
      • —红细胞生成素 EPO（erythropoietin，促红素）
        • 肾近曲小管管周细胞分泌，糖蛋白。
        • 临床：重组人EPO
          • ①促进红系干细胞增生、分化、成熟
          • ②促进网织红细胞释放入血。
        • 临床：
          • 各种原因的贫血 ，尤其 慢性肾衰 引起。
        • 不良反应：少，高血压、头痛等。
      • —促白细胞生成药
        • 人粒细胞集落刺激因子（非格司亭）
          • 促进中性粒细胞的增生、分化、成熟、释放， 增强其趋化和吞噬功能。
          • 临床：中性粒细胞减少症
        • 人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（沙格司亭）
          • 促进粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的增殖、分 化、成熟，提高其吞噬和免疫活性。
          • 临床：白细胞减少症
• 第六节 血容量扩充药
  • 血浆代用品，通过提高血浆胶体渗透压，扩充 有效循环血量。
  • 淀粉/多糖类：
    • 右旋糖酐，羟乙基淀粉
      • 【药理作用】
        • 1
          • 、扩充血容量
        • 2
          • 、抗血栓，改善微循环
            • 抑制血小板、红细胞聚集
            • 抑制凝血因子 II 的活性
        • 3、渗透性利尿
      • 【临床应用】
        • 1、低血容量休克（失血、烧伤）
        • 2、预防DIC
        • 3、血栓栓塞性疾病
      • 【不良反应】
        • 1、过敏反应：荨麻疹、哮喘等。
        • 2、出血：鼻衄等
      • 【禁忌症】
        • 1
          • 、充血性心力衰竭
        • 2
          • 、出血性疾病
        • 3
          • 、肝、肾功能不全
  • 蛋白/明胶类：
    • 人血白蛋白，琥珀酰明胶
  • 其他类：
    • 聚维酮