病理生理学-007缺氧（完整版）

缺氧（hypoxia ）是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。缺氧是临床各种疾病中极常见的一类病理过程，脑、心脏等生命重要器官缺氧也是导致机体死亡的重要原因。另外，由于动脉血氧含量明显降低导致组织供氧不足，又称为低氧血症（hypoxemia ）。

缺氧

• 第一节常用的血氧指标
  • 1．血氧分压
    • （1）定义：血氧分压为溶解在血液中的氧产生的张力。
    • （2）正常人动脉血氧分压（PaO2)约为3.3kPa(100mmHg)，主要取决于吸入气体的氧分压和外呼吸功能。
    • （3）静脉血氧分压(PvO2)33kPa(40mmHg)，主要取决于组织摄氧和利用氧的能力。
  • 2．血氧容量
    • （1）在38℃，氧分压20.0kPa(150mmHg)，二氧化碳分压5.333kPa(40mmHg)的条件下，血红蛋白（Hb）可被氧充分饱和。
    • （2）血氧容量［(CO2)max]为100ml血液中的血红蛋白被氧充分饱和时的最大带氧量，取决于血红蛋白的质（与氧结合的能力）和量。
    • （3）在氧充分饱和时，1血红蛋白可结合1.34ml氧，按15gHb／dl计算，正常值约为20ml／dl。
    • （4）血氧容量的高低反映血液携带氧的能力。
  • 3．血氧含量
    • （1）血氧含量（CO2）为100ml血液的实际带氧量，包括结合于血红蛋白中的氧量和血浆中溶解的氧。
    • （2）由于溶解氧仅有0.3ml／dl，故血氧含量主要是指100ml血液中的血红蛋白所结合的氧量，主要取决于血氧分压和血氧容量。
    • （3）动脉血氧含量（CaO2)约为19ml／dl。
    • （4）静脉血氧含量（CvO2约为14ml／dl。
    • （5）意义：动-静脉血氧含量差反映组织的摄氧量。
  • 4．血红蛋白氧饱和度
    • （1）血红蛋白氧饱和度（SO2)是指血红蛋白与氧结合的百分数，简称血氧饱和度，主要取决于血氧分压，两者的关系可用氧合血红蛋白解离曲线表示。
    • （2）正常动脉血氧饱和度（SaO2)为95%~97%
    • （3）静脉血氧饱和度（SvO2)为75％。
    • （4）P50为反映血红蛋白与氧亲和力的指标，指血红蛋白氧饱和度为50％时的氧分压，正常为3.47~3.60kPa(26~27mmHg)
    • （5）当红细胞内2,3二磷酸甘油酸（2,3-3-DPG)增多、酸中毒、增多及血温增高时，血红蛋白与氧的亲和力降低，氧解离曲线右移，P50增加；反之则左移。
    • (6)SO2=(血氧含量—溶解氧量）／血氧容量*100%。
• 第二节缺氧的类型、原因和发病机制
  • 缺氧的类型、原因和发病机制
    • 缺氧
      • 供氧不足
        • 吸入气氧分压过低，静脉血分流入动脉
        • 外呼吸障碍
          • 肺通气障碍
          • 肺换气障碍
          • 乏氧性缺氧
        • 血液运氧障碍
          • Hb量和质异常
            • 数量减少（贫血）
            • 功能异常
              • 携氧能力过低
              • 或（和）释氧能
              • 力过低（HbCO
              • 血症、HbFe3+OH
              • 血症、pH↑等）
              • 血液性缺氧
          • 血液循环异常
            • 全身性循环障碍
            • （休克、心力衰竭）
            • 局部性循环障碍
            • （动脉缺血、静脉淤血）
            • 循环性缺氧
      • 用氧障碍
        • 内呼吸障碍
          • 组织中毒（氰化物等中毒）
          • 细胞损伤（细菌毒素）
          • 呼吸酶合成障碍（维生素缺乏）
          • 组织性缺氧
  • 一、乏氧性缺氧
    • 1．概念 由于肺泡氧分压降低或静脉血分流入动脉，导致血液从肺摄取的氧减少而引起的供氧不足，称为乏氧性缺氧（hypotonic hypoxia)。
    • 2．机制
      • （1）吸入气体氧分压降低：可见于攀登高山、进入高原或高空飞行，随着海拔高度升高，大气压降低，空气中氧分压降低，因此吸入气氧分压降低而发生缺氧。也可发生于通风不良的坑道、矿井。
      • （2）外呼吸功能障碍：因肺的通气或换气功能障碍，使肺静血不能充分氧合，致使PaO2降低。
      • （3）静脉血分流入动脉：多见于先天性心脏病，如室间隔缺损伴肺动脉狭窄或肺动脉高压，由于右心压力高于左心，故发生右向左分流，导致静脉血掺入左心，PaO2降低。
      • （4）正常毛细血管中还原血红蛋白平均浓度为dl（氧合Hb呈鲜红色，还原血红蛋白呈紫蓝色），当毛细血管中还原血红蛋白达到5dl以上时，皮肤、黏膜呈现青紫色，称为发绀（cyanosis），常见于乏氧性缺氧。
  • 二、血液性缺氧
    • 1．概念 由于血红蛋白数量减少或性质改变，致使血液携带氧或释放氧的能力降低而导致的供氧不足，称为血液性缺氧（hemic hypoxia）。
    • 2．原因（underlying cause
      • （1）血红蛋白数量减少：见于各种原因引起的贫血，故又称贫血性缺氧（anemic hypoxia）。
      • （2）血红蛋白性质改变：见于遗传因素或中毒导致的血红蛋白性质改变。
      • （3）碳氧血红蛋白血症（carboxyhemoglobinemia）：见于CO中毒。一方面，因为CO与Hb的亲和力远远大于O2与Hb的亲和力，因此当大量Hb与CO结合形成碳氧血红蛋白（caHbCO）时，Hb便失去了携带氧的能力。另一方面，CO和Hb的结合可使氧离曲线左移，导致HbO释放氧减少，加重组织缺氧。因为HbCO为鲜红色，所以患者皮肤、黏膜呈现樱桃红色。但严重CO中毒患者由于外周血管收缩，故皮肤、黏膜呈现苍白色。
      • （4）高铁血红蛋白血症（methemoglobinemia）：血红蛋白中的二价铁（Fe2+)可在氧化剂的作用下被氧化而形成高铁血红蛋白。二价铁变成三价铁与羟基结合失去携氧能力，而且通过变构效应使氧离曲线左移，即Hb结合和释放的氧量都减少。高铁血红蛋白血症见于亚硝酸盐、苯胺、磺胺等中毒。新腌制的咸菜、变质的残菜中有较多的硝酸盐，大量食用后，在肠道细菌的作用下还原为亚硝酸盐吸收入血生成大量高铁血红蛋白。高铁血红蛋白呈棕褐色，患者皮肤、黏膜因而呈现类似发绀的青紫色，称为肠源性发绀（enterogenous cyanosiosis)。
      • （5）血红蛋白与氧的亲和力增高：包括多种遗传因素所致血红蛋白分子结构异常，Hb与氧亲和力增大，血液流经组织时Hb释放氧减少。
  • 三、循环性缺氧
    • 1．概念 由于循环功能障碍，组织血流量减少而导致组织供氧不足，称为循环性缺氧(circulatory hypoxia)。
    • 2．原因
      • （1）全身性血液循环障碍：见于体克和心力衰竭。由于心排血量减少和血流动力学紊乱导致全身性血流量减少。
      • （2）局部血液循环障碍：由于血管壁、血管腔内或管壁外病变导致局部血流量减少。如动脉管腔狭窄或梗死所致的缺血或静脉回流受阻所致的淤血。
  • 四、组织性缺氧
    • 1．概念 细胞利用氧障碍引起的缺氧，称为组织性缺氧（histogenous hypoxia）。常见于中毒引起的生物氧化障碍。
    • 2．原因
      • （1）组织中毒：最典型的为氰化物中毒，各种氰化物如HCN、KCN、NaCN等由消化道、呼吸道、皮肤进入体内，迅速与氧化型细胞色素氧化酶的三价铁结合成为氰化高铁细胞色素氧化酶，使之不能还原成还原型细胞色素氧化酶，呼吸链中断，组织不能利用氧。
      • （2）线粒体内氧化酶合成减少：某些维生素如核黄素（维生素B2)、烟酰胺（维生素B3)和维生素B，是线粒体中参与生物氧化的酶的重要组成部分（辅酶或辅基），因此维生素B2等缺乏时可影响生物氧化过程（表7-1）。
• 第三节缺氧对机体的影响
  • 一、呼吸系统的变化
    • 1．代偿性反应
      • (1)PaO2于8.0～13.3kPa（60～100mmHg）时，肺通气量几乎没有变化。
      • (2)PaO2低于8.0kPa(60mmHg)可刺激颈动脉体和主动脉体的外周化学感受器，冲动经窦神经和迷走神经传入延髓，反射性地引起呼吸加深、加快。
      • （3）呼吸运动增强的代偿意义
        • 1）增加肺泡通气量和肺泡气气PO2，进而增加PaO2。
        • 2）胸廓运动增强使胸腔负压增大，可增加回心血量，进而增加心排血量和肺血流量，有利于血液摄取和运输更多的氧。
      • （4）缺氧持续的时间也影响呼吸的改变。
      • （5）呼吸运动减弱对慢性低张性缺氧患者有一定的代偿意义。
    • 2．损伤性变化
      • （1）高原肺水肿
        • 1）高原肺水肿是指在进入4000m高原后1～4天内，出现头痛、胸闷、咳嗽、发绀、呼吸困难、血性泡沫痰，甚至神志不清。肺部听诊有湿啰音。
        • 2）发病机制不清，可能与肺动脉高压有关。
        • 3）急性缺氧使外周血管收缩，回心血量和肺血流量增加。
        • 4）缺氧性肺血管收缩使肺循环阻力增加，均可导致肺动脉高压，毛细血管内压增加，引起肺水肿。
        • 5）缺氧性肺动脉收缩的强度是不均一的，局部区域小动脉严重痉挛，血流量减少，其他部位肺血管收缩较轻，肺血流量增加，表现为超灌注，使毛细血管内压增高，出现非炎性漏出，引起间质性肺水肿和肺泡水肿。
        • 6）一些严重或晚期高原肺水肿个体可出现继发性炎性反应，局部致炎性细胞因子增多，使肺泡-毛细血管膜通透性增加，血浆蛋白和红细胞渗出到肺泡腔内，加重肺水肿。
        • 7）肺水肿可引起氧的弥散障碍，使PaO2进一步下降。
      • （2）中枢性呼吸衰竭
        • 1）当PaO2<4.0kPa(30mmHg)时，缺氧对呼吸中枢的直接抑制作用超过PaO2降低对外周化学感受器的兴奋作用，发生中枢性呼吸衰竭。表现为呼吸抑制，呼吸节律和频率不规则，肺通气量减少。
        • 2）浅而慢的呼吸和呼吸加强与减弱减慢交替出现，称为周期性呼吸。
        • 3）如果呼吸逐渐增强增快再逐渐减弱减慢与呼吸暂停交替出现，称为潮式呼吸（Cheyne-respiration，或陈-施呼吸）。
        • 4）如果在一次或多次强呼吸后，继以长时间呼吸停止，之后再次出现数次强的呼吸，称为间停呼吸（BBiot's breathiing，或比奥呼吸）。
  • 二、循环系统的变化
    • （一）代偿性反应
      • 1．心排血量增加
        • （1）供应组织细胞的血量增多，可提高组织的供氧量，对急性缺氧有一定的代偿意义。
        • （2）心排血量增多的机制
          • 1）心率加快：
            • ①过去认为心率加快是外周化学感受器反射性兴奋心血管中枢的结果。
            • ②但实验证明，人为地控制动物的呼吸频率和深度不变，缺氧可引起心率减慢。
            • ③PaO2降低引起胸廓运动增强，可刺激肺的牵张感受器，反射性地兴奋交感神经。
            • ④造成心率加快。
          • 2）心肌收缩力增加：
            • ①PaO2降低引起交感神经兴奋，儿茶酚胺释放增多。
            • ②作用于心肌细胞β肾上腺素受体，引起正性肌力作用。
          • 3）回心血量增多：低张性缺氧时，胸廓运动幅度增大也有利于增加回心血量，心排血量增多。
      • 2．肺血管收缩
        • （1）低压低阻的肺循环的主要功能是使血液充分氧合。
        • （2）当某部分肺泡气PO2降低时，可引起该部位肺小动脉收缩，使血流转向通气充分的肺泡，这是肺循环独有的生理现象，称为缺氧性肺血管收缩（HPV）。
        • （3）机制
          • 1）电压依赖性钾通道介导的细胞内钙升高：
            • ①肺动脉平滑肌有3种类型的钾通道：电压依赖性钾通道（Kv)、Ca激活型钾通道（KCa)和ATP敏感性钾通道（KATP）。
            • ②细胞内钾离子经3种钾通道外流，引起细胞膜超极化，其中Kv是决定肺动脉平滑肌细胞静息膜电位的主要钾通道。
            • ③急性缺氧可抑制Kv的功能，减少Kv通道开放，使钾离子外流减少，膜电位降低，引发细胞膜除极，从而激活电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流增加引起肺血管收缩。
            • ④应用钙通道阻滞剂可减少肺血流量降低，提示钙内流介导氧分压降低引起的肺血管平滑肌收缩。
          • 2）缺氧时肺血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞等合成和释放多种血管活性物质：
            • ①包括血管紧张素II(Ang II)、内皮素（endothelin,ET）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）等缩血管物质，以及一氧化氮（nitric oxide,NO)和依前列醇（rostacyclin，PGI2）等扩血管物质。
            • ②缺氧时以缩血管物质增多占优势，使肺小动脉收缩。
          • 3）肺血管α肾上腺素受体密度较高，交感神经兴奋时肺小动脉收缩。
      • 3．血流重新分布
        • （1）缺氧时心和脑供血量增多，而皮肤、内脏、骨骼肌和肾的组织血流量减少。
        • （2）机制
          • 1）心和脑组织缺氧时生成了大量的乳酸、腺苷和PG12等扩血管物质，从而增加了心、脑主要生命器官的供血供氧量。
          • 2）与肺血管不同，缺氧引起心、脑血管平滑肌细胞膜的KCa和KATP开放，钾外向电流增加，细胞膜超极化，Ca2+进入细胞内减少，血管平滑肌松弛，血管扩张。
          • 3）不同器官的血管对儿茶酚胺的反应性不同，皮肤、内脏、骨骼肌和肾脏的血管α肾上腺素受体密度高，对儿茶酚胺的敏感性较高，收缩明显，供血量减少。
      • 4．组织毛细血管密度增加
        • （1）长期缺氧时，细胞生成缺氧诱导因子-1（HIF-1）增多，诱导血管内皮生长因子（VEGF）等基因高表达，促使缺氧组织内毛细血管增生，密度增加，尤其是脑、心和骨骼肌的毛细血管增生明显。
        • （2）氧从血管内向组织细胞弥散的距离缩短，从而增加了对组织的供氧量。
    • （二）损伤性变化
      • 1．肺动脉高压
        • （1）慢性阻塞性肺疾病（COPD）或久居高原者可引起长期肺泡气PO2降低。
        • （2）慢性缺氧可使肺小动脉持续收缩，导致肺循环阻力增加，右心室后负荷增加。
        • （3）Kv通道也介导慢性缺氧引起的肺动脉高压。
        • （4）慢性缺氧引起的肺血管收缩对机体是有害的，钙内流不但增加肺循环阻力，而且还导致肺血管重塑，主要表现为血管平滑肌细胞和成纤维细胞的肥大和增生，血管壁中胶原和弹性纤维沉积，使血管壁增厚变硬，形成持续的肺动脉高压，久之造成肺源性心脏病，右心肥大甚至右心衰竭。
        • （5）NO和PGI2在肺的扩血管作用至少部分是通过促进钾外流、减少钙内流实现的。
        • （6）内皮素等可抑制钾外流，促进钙内流，加重肺血管收缩和管壁硬化。
      • 2．心肌舒缩功能降低
        • （1）严重缺氧可损伤心肌的收缩和舒张功能，但因同时存在肺动脉高压，患者首先表现为右心衰竭，严重时出现全心衰竭。
        • （2）机制
          • 1）缺氧使心肌ATP生成减少，能量供应不足。
          • 2）ATP不足引起心肌细胞膜和肌质网钙转运功能障碍，心肌钙转运和分布异常。
          • 3）慢性缺氧时，红细胞代偿性增多，血液黏滞度增高，心肌射血阻力增大。
          • 4）严重的心肌缺氧可造成心肌收缩蛋白的破坏，心肌挛缩或断裂，使心肌舒缩功能降低。
      • 3．心律失常
        • （1）严重缺氧可引起窦性心动过缓、期前收缩，甚至发生心室颤动。
        • （2）严重的PPaO2，降低可经颈动脉体反射性地兴奋迷走神经，导致窦性心动过缓。
        • （3）缺氧使细胞内外离子分布异常，心肌内K+减少，Na+增加，静息膜电位降低，心肌兴奋性和自律性增高，传导性降低，易发生异位心律和传导阻滞。
      • 4．回心血量减少
        • （1）缺氧时细胞生成大量乳酸和腺苷等扩血管物质，使血液淤滞于外周血管。
        • （2）严重缺氧可直接抑制呼吸中枢，胸廓运动减弱，回心血量减少。
        • （3）回心血量减少又进一步降低心排血量，使组织的供血供氧量减少。
  • 三、血液系统的变化
    • （一）代偿性反应
      • 血液系统对缺氧的代偿是通过增加红细胞数量和氧解离曲线右移实现的。
      • 1．红细胞和血红蛋白增多
        • （1）缺氧可使胞质内缺氧诱导因子（HIF-1）活性增高，HIF-1与促红细胞生成素基因3＇端增强子结合，增强了促红细胞生成素基因表达，使促红细胞生成素生成增多。
        • （2）促红细胞生成素是糖蛋白，能促进干细胞分化为原红细胞，并促进其分化、增殖和成熟，加速血红蛋白合成，使骨髓中的网织红细胞和红细胞释放入血。
      • 2．红细胞向组织释放氧的能力增强
        • （1）缺氧时，红细胞内2,3-DPG增加，使氧解离曲线右移，血红蛋白与氧的亲和力降低，有利于将结合的氧向细胞释放。
        • （2）缺氧时，红细胞内2,3-DPG含量升高的机制
          • 1）生成增加：
            • ①缺氧时，氧合血红蛋白减少，脱氧血红蛋白增多。
            • ②前者中央孔穴小，不能结合2,3-DPG。
            • ③后者的中央孔穴较大，可结合2,3-DPG，故脱氧血红蛋白增多可引起红细胞内游离的2,3-DPG减少，使2,3-DPG对磷酸果糖激酶和二磷酸甘油酸变位酶（diphosphoglycerate mutase，DPGM）的抑制作用减弱，从而促进糖酵解，使2,3-DPG的生成增加。
            • ④缺氧时代偿性肺通气量增加引起的呼吸性碱中毒，以及脱氧血红蛋白略偏碱性，致使pH增高，进而激活磷酸果糖激酶使糖酵解过程加强，促进2,3-DPG生成。
          • 2）分解减少：H增高可抑制2,3-DPG磷酸酶（2,3-DPGP）的活性，使2,3-DPG分解减少。
    • （二）损伤性变化
      • （1）如果血液中红细胞过度增加，会引起血液黏滞度增高，血流阻力增大，心脏的后负荷增高，这是缺氧时发生心力衰竭的重要原因之一。
      • （2）在吸入气明显降低的情况下，红细胞内过多的2.3-DPG将妨碍血红蛋白与氧结合，使动脉血氧含量过低，供应组织的氧严重不足。
  • 四、中枢神经系统的变化
    • （1）脑重仅为体重的2％左右，而脑血流量约占心排血量的15％。
    • （2）脑所需能量主要是来自葡萄糖氧化，脑耗氧量约为总耗氧量的23％，而脑内葡萄糖和氧的储备很少，所以脑对缺氧十分敏感。
    • （3）缺氧对CNS的作用基本上表现为损伤。
    • （4）急性：头痛、激动、记忆力下降等。
    • （5）慢性：疲劳、嗜睡、注意力不集中等。
    • （6）严重：烦躁、惊厥、昏迷、死亡。
    • （7）机制：脑细胞受损、脑水肿。
  • 五、组织细胞的变化
    • （一）代偿性反应
      • （1）利用氧的能力↑：尽可能多利用一点氧。
      • （2）无氧酵解↑：尽可能多产生一点ATP。
      • （3）低代谢状态：尽可能多节约一点氧。
      • （4）载氧蛋白↑：尽可能多储备一点氧。
    • （二）损伤性变化
      • 1．细胞膜的损伤
        • ATP降低
          • 钠钾泵功能降低，导致钠内流，从而细胞水肿
          • 钙泵功能降低，导致钙离子内流，引起组织损伤
      • 2．线粒体的损伤
        • （1）轻度缺氧或缺氧早期，线粒体的呼吸功能代偿性增强。
        • （2）严重缺氧时，首先影响线粒体外的氧利用，使神经介质的生成和生物转化过程抑制。
        • （3）当线粒体部位的降低到临界点0.133kPa（1mmHg时，可抑制线粒体内脱氢酶的功能，ATP生成进一步减少。
        • （4）严重缺氧时，线粒体除功能障碍，还可见结构损伤，表现为线粒体肿胀、嵴断裂崩解、钙盐沉积、外膜破裂和基质外溢。
      • 3．溶酶体的损伤
        • （1）酸中毒和钙超载可激活磷脂酶，分解膜磷脂，使溶酶体膜的稳定性降低，通透性增高，严重时溶酶体膜可以破裂。
        • （2）溶酶体内蛋白水解酶逸出引起细胞自溶。
        • （3）溶酶体酶进入血液循环可破坏多种组织，造成广泛的细胞损伤。
• 第四节 缺氧治疗的病理生理基础
  • （1）首先应消除引起缺氧的原因。
  • （2）吸氧
    • 1）是治疗缺氧的基本方法，因缺氧的类型不同，氧疗的效果有较大差异。
    • 2）对低张性缺氧患者，吸氧是最有效的治疗方法。
    • 3）吸氧能提高肺泡气PO2，促进氧在肺中的弥散和交换，提高PaO2和血氧饱和度，增加动脉血氧含量。
    • 4）高原肺水肿患者吸入纯氧具有特殊的疗效，吸氧后数小时至数日，肺水肿症状可显著缓解，肺部体征随之消失。
    • 5）对有右至左分流的患者，因吸入的氧无法与那些流入左心的静脉血液起氧合作用，一般吸氧对改善缺氧的作用较小。
  • （3）防止氧中毒：氧中毒与活性氧的毒性作用有关。