病理生理学-010细胞信号转导异常与疾病

这是一篇关于病理生理学-010细胞信号转导异常与疾病的思维导图，主要内容有第一节细胞信号转导的概述、第二节细胞信号转导异常的机制、第三节细胞信号转导异常与疾病等。

细胞信号转导异常与疾病

• 第一节细胞信号转导的概述
  • 细胞信号转导是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。
  • 一、细胞信号转导的过程
    • 1．细胞信号的种类
      • （1）化学信号：一般通过细胞受体起作用，故又被称为配体，包括：
        • ①可溶性的化学分子，如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子、细胞的代谢产物（如ATP、活性氧、进入体内病原体产物）以及药物和毒物等；
        • ②气体分子；
        • ③细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞黏附分子等）。作用方式包括：内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等。
      • （2）物理信号：种类很多，主要包括各种射线、光信号、电信号、机械信号（摩擦力、压力、牵张力及切应力等）以及冷热刺激等。物理信号能激活细胞内的信号转导通路，如视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起相应的细胞信号系统激活。
    • 2．细胞信号的接受和转导
      • （1）细胞受体
        • 1）膜受体：一般为跨膜糖蛋白。分为G蛋白耦联受体（GPCR）家族，酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体或受体酪氨酸激酶（RTK）家族，丝／苏氨酸蛋白激酶（PSTK）型受体家族，死亡受体家族（如TN-FR、Fas等），离子通道型受体家族（N-乙酰胆碱受体、N-甲基-D-门冬氨酸受体、环核苷酸受体、三磷酸肌醇受体、ryanodine 受体等）及细胞黏附分子（如钙黏素、整合素等）等。
        • 2）核受体（NR）：核受体本质上为一类配体依赖的转录调节因子，其配体为脂溶性分子，受体与配体结合后，主要通过调节靶基因的表达产生生物学效应。包括糖皮质激素受体（GR），性激素受体（SHR），甲状腺激素受体（TR)，1,25-(OH)2VD3受体（VDR），维A酸受体（RAR），代谢性受体，小分子气体受体及孤儿受体等。
      • （2）细胞信号转导的基本过程：细胞信号转导过程是将细胞信号通过受体或类似物质将信号导入细胞内并引起细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化，从而实现调控细胞结构和功能的作用。
      • 细胞信号转导的过程十分复杂，而且存在广泛的细胞通路间的交叉调控，其基本转导过程归。
    • 3．膜受体介导的信号转导通路举例
      • （1）通过刺激型G蛋白（Gs）激活腺苷酸环化酶（AC），并引发cAMP-PKA通路。
        • 1）PKA能使多种蛋白磷酸化，调节其功能。
        • 2）使心肌细胞膜上的L型Ca2+通道磷酸化，促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。
        • 3）使磷酸化酶激酶磷酸化并促进其活化，增加糖原分解。
        • 4）进入核内的PKA还能磷酸化作为转录因子的cAMP反应元件结合蛋白（CREB），促进该蛋白与靶基因中的cAMP反应元件结合，激活靶基因转录。
      • （2）通过抑制型G蛋白（GD）抑制AC活性，导致cAMP水平降低，与Gs的效应相反。
      • （3）通过（蛋白，激活磷脂酶cLCB），产生双信使DAG和IP3。
        • 1）DAG可激活蛋白激酶C（PKC），PKC可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。
        • 2）在血管平滑肌，PKC还能使Ca2+通道磷酸化，激活电压依赖性的Ca2+通道，造成细胞外Ca2+内流。
        • 3）IP3能激活平滑肌和心肌内质网／肌质网上作为Ca2+通道的IR受体，使Ca2+通道开放，造成作为细胞内钙库的内质网释放Ca2+，导致细胞内Ca2+浓度增高，并能激活Ca2+钙调蛋白依赖性的蛋白激酶（CaM-K），总的效果也是增加平滑肌和心肌的收缩力。
      • （4）G蛋白-其他磷脂酶途径。
        • 1）GPCR还能激活除PLC外的其他磷脂酶，如激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成。
        • 2）激活磷脂酶D，产生磷脂酸和胆碱，它们也是细胞内重要的脂质第二信使。
    • 4．受体酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途径
      • （1）RPTK是由50多种受体组成的超家族，其共同的结构特征是单次跨膜受体，胞内区含有TPK。
      • （2）配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等，与生长发育、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。
      • （3）经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（Ras-MAPK途径）。
      • （4）经PLCy激活蛋白激酶C途径（PLCy-PKC途径）。
      • （5）经磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途径（PI-3K-PKB途径）。
    • 5．非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）
      • （1）非受体TPK信号转导途径指的是膜受体本身无TPK活性，但膜受体的胞内区有与胞内TPK结合的位点。
      • （2）配体以细胞因子为代表，包括白介素（IL）、干扰素（INF）、促红细胞生成素（EPO）及生长激素（GH）等，主要参与免疫、造血和生长的调节。
      • （3）非受体TPK的调节机制差异较大，JAK激酶是起重要作用的非受体酪氨酸蛋白激酶之一。
      • （4）JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。
      • （5）以下以生长激素、干扰素为例说明信号转导途径：GH+R→受体二聚化→JAK→STAT中酪氨酸磷酸化→STAT二聚化并入核→与靶基因DNA上游的相应序列结合→靶基因转录。
      • （6）信号转导和转录激活因子（STAT)。
    • 6．核受体介导的信号转导途径
      • （1）糖皮质激素受体：位于胞质，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。
      • （2）甲状腺激素受体：位于核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并通过HRE调节基因转录。
  • 二、细胞信号转导的调节
    • 1．信号调节
      • （1）配体与信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性。
      • （2）配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导。
    • 2．受体调节
      • （1）受体数量的调节：当体内配体持续升高时，配体-受体复合物可被细胞内化，内化后配体及部分受体被降解，部分受体返回胞膜重新利用，可致自身受体数量减少，称为受体下调；持续高浓度的配体与受体结合，除可引起自身受体下调外，还可引起其他受体明显增多，称为受体上调。
      • （2）受体亲和力的调节：受体的磷酸化和脱磷酸化是调节受体亲和力的最重要方式。受体对配体刺激的反应增强，称为受体增敏；受体对配体刺激的反应衰退，称为受体减敏。
      • （3）一般来说，受体上调与受体增敏相联系，受体下调与受体减敏相关联。
    • 3．受体后调节
      • （1）通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性：信号转导通路对靶蛋白调节的最重要方式是可逆性的磷酸化调节。
      • （2）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应：胞外信号调节基因转录有两种方式。一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中现存的转录因子，使其激活并转入胞核，启动相应基因的转录过程；二是某些信号可直接进入细胞（如甾体激素），与核受体结合，调节靶基因的表达而产生较为缓慢的生物学效应。不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交叉对话，即相互调节，从而构成复杂的信号转导网络。
• 第二节细胞信号转导异常的机制
  • 一、信号异常
    • 1．体内信号异常
      • （1）信号分子-胰岛素减少、体内产生抗胰岛素抗体和应激时产生的影响或对抗胰岛素作用的激素过多而引起，导致糖代谢障碍，血糖升高。
      • （2）嗜铬细胞瘤患者，由于肿瘤细胞大量分泌儿茶酚胺，激动β受体，通过Gs蛋白激活AC，引发cAMP-PKA通路，引起多种靶蛋白磷酸化，引起心肌收缩力和速率增加；儿茶酚胺激动血管壁平滑肌细胞膜上的α1受体，经Gq-PLC--DAG-PKC通路，激活PKC促进基因表达和细胞增殖。
    • 2．体外细胞信号异常
      • （1）生物损伤性刺激：Toll样受体为I型膜蛋白，其胞内部分与IL-1受体（IL-1R）明显同源，在信号转导方面亦相似，被归于TLR／IL-1R超家族。TLR可以在一定程度上识别并区分不同类型的病原体，介导生物因素引起的细胞信号转导。
      • （2）理化损伤性刺激：化学致癌物如多环芳烃类化合物，能诱导小鼠小G蛋白群Ras基因突变，使Ras的GTP酶活性降低，引起Ras处于与GTP结合的持续激活状态，通过激活 Ras-Raf-MEK-ERK通路，导致细胞异常增殖，从而诱发肿瘤。
  • 二、受体异常
    • 1．遗传性受体病
      • （1）受体数量改变引发的疾病特点：患者体内的相应激素水平并无明显降低，但由于细胞受体缺失，使患者表现出该激素减少的症状和体征。如家族性高胆固醇血症（FH）是由于基因突变引起低密度脂蛋白（LDL）受体数量减少或功能异常；雄激素抵抗征／雄激素不敏感综合征（AIS）也是由于遗传性的雄激素受体（AR）数目减少或功能低下而导致的性分化发育障碍。
      • （2）受体结构异常引发的疾病，如受体与配体结合障碍、受体酶活性降低及受体-G蛋白耦联障碍、受体与DNA结合障碍、受体的调节异常等。基因突变也可引起受体处于异常不受控制的激活状态，又称组成型激活状态；或者受体的抑制性成分缺陷，均可使细胞内特定的信号转导通路过度激活。促甲状腺激素受体（TSHR）激活型突变导致的甲状腺功能亢进（甲亢）和TSHR失活性突变导致的甲状腺功能减退（甲减）是其典型的临床病例。
    • 2．自身免疫性受体病
      • （1）自身免疫性受体病是机体通过免疫应答反应产生了针对自身受体的抗体所引起的疾病。
      • （2）如自身免疫性甲状腺病分为Graves病（又称Basedow病或毒性甲状腺肿）和慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本病）两种。前者表现为甲状腺功能亢进，后者表现为甲状腺功能低下。
      • （3）重症肌无力患者体内发现有抗N型乙酰胆碱受体（nAChR）的抗体，该抗体能阻断运动终板上的nAChR与乙酰胆碱结合，导致肌肉收缩障碍。
    • 3．继发性受体异常病
      • （1）很多内环境因素可以调节或改变受体的数量及与配体亲和力，从而引起继发性受体的调节性改变。
      • （2）心力衰竭患者心肌细胞膜的β受体下调，特别是β受体数量减少，可降至50％以下；β1受体数量变化不明显，但对配体的敏感性亦有降低。β受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反应，可抑制心肌收缩力，减轻心肌的损伤，但也是促进心力衰竭发展的原因之一。
  • 三、受体后信号转导通路异常
    • （1）多由基因突变所致的信号转导蛋白失活或异常激活引起，主要见于遗传病和肿瘤。
    • （2）如 Ras基因突变，使Ras处于与GTP结合的持续激活状态而引起细胞增殖，因此，该通路的异常激活与多种肿瘤的发病有关。
    • （3）非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，即2型糖尿病），其发生除了与胰岛素受体（IR）异常有关外，尚与受体后信号转导成分如PI-3K和胰岛素受体底物（IRS）的基因突变密切相关。基因突变使PI-3K、IRS-1和IRS的表达不同程度地下调，导致胰岛素受体后信号转导障碍而引发 NIDDM。
    • （4）受体后信号转导通路异常也可由于配体异常或病理性刺激所致，如霍乱。机制是霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素-霍乱毒素（CT）选择性催化小肠黏膜上皮细胞中的Gs亚基的精氨酸201核糖化，导致Gs的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆性激活状态，不断刺激Ac生成cAMP，胞质中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子、钠离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡。
• 第三节细胞信号转导异常与疾病
  • 1．家族性肾性尿崩症（FNDI）
    • （1）系遗传性肾集合小管上皮细胞膜上的II型抗利尿激素（ADH）受体（(V2R)）数目减少或功能缺陷，使其对ADH的反应性降低，导致对水的重吸收减弱而引起的尿崩症。
    • （2）ADH V2R位于远曲小管和集合管上皮细胞膜。
    • （3）绝大多数FNDI系性连锁隐性遗传病。
  • 2．肢端肥大症和巨人症
    • （1）生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体生长。
    • （2）在分泌GH过多的垂体腺瘤中，30％～40％是由编码Gs的基因点突变所致，其特征是Gs的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，Ac活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
    • （3）GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。
  • 3．肿瘤
    • （1）促进细胞增殖信号转导过强
      • 1）表达生长因子样物质：例如，sis癌基因的表达产物与PDGFB链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。
      • 2）表达生长因子受体类蛋白：例如，erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关。
      • 3）表达蛋白激酶类物质：某些癌基因可通过编码非受体PTK或丝／苏氨酸激酶类物质影响细胞信号转导过程。例如，src癌基因产物具有较高的PTK活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。它还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。
      • 4）表达信号转导分子类蛋白：ras癌基因编码的21kD小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30％人类肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变。
      • 5）表达核内蛋白类物质，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。如高表达的Jun蛋白与Fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。
    • （2）抑制细胞增殖信号转导过弱
      • 转化生长因子B（TGF-B）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGF-B受体（TBR）是具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性的受体，分为I型和II型。
      • II型受体与配体结合后，与I型受体形成寡聚体，并使I型受体磷酸化，激活的I型受体能使Smad 蛋白家族的丝／苏氨酸残基磷酸化，之后Smad以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录，通过抑制细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）的表达，诱导p21、p27和p15等CDK抑制因子的产生，将细胞阻滞于G1期。
      • 已发现在肿瘤细胞中，如胃肠道癌、肝癌及淋巴瘤中有TGF-BII型受体（TBRII）的突变，并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失。受体和Smad的突变可使TGFB的信号转导障碍，使细胞逃脱TGFp的增殖负调控，从而发生肿瘤。
• 第四节细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础
  • （1）以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。
  • （2）在临床上已试用了“信号转导疗法”治疗细胞信号转导异常引发的一系列疾病。
  • （3）例如，多种受体的激动剂和拮抗剂、离子通道的阻滞剂、蛋白激酶如PTK、PKC、PKA、p38MAPK的抑制剂等，它们中有些在临床应用时已取得明确的疗效，有些也已显示出一定的应用前景。
  • （4）帕金森病患者脑中的多巴胺浓度降低，可通过补充其前体物质，调整细胞外信息分子水平进行治疗。
  • （5）调节细胞内信使分子或信号转导蛋白水平也是临床上使用较多的方法，如调节细胞内钙浓度的钙通道阻滞剂、维持细胞cAMP浓度的β受体阻滞剂等均在疾病的治疗中应用广泛。
  • （6）由于85％与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是PTK，且肿瘤时PTK活性常常升高，故肿瘤治疗中常以PTK为治疗靶点来阻断细胞增殖。
  • （7）在一些全身性炎症反应中，早期应用抑制NF-KB活化的药物，则从调节核转录因子的水平出发，控制炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，可抑制炎症性疾病的发生、发展。