病理生理学-012缺血-再灌注损伤

这是一篇关于病理生理学-012缺血-再灌注损伤的思维导图，主要内容有第一节缺血-再灌注损伤的原因及条件、第二节缺血-再灌注损伤的发生机制、第三节缺血-再灌注损伤时器官的功能、代谢变化、第四节缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础。

缺血-再灌注损伤

• 第一节缺血-再灌注损伤的原因及条件
  • （1）再灌注损伤的概念：在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤。
  • （2）在缺血前短暂、间歇地阻断冠状动脉，可以减轻因长时间缺血所造成的组织损伤以及心肌梗死的范围，而称之为缺血预适应。在缺血后短暂、间歇地阻断动脉供血，可减轻再灌注损伤及梗死范围，从而获得与缺血预适应相似的效果，而称之为缺血后适应。
  • 1．常见的原因
    • （1）组织器官缺血后恢复血液供应。
    • （2）某些新的医疗技术的应用。
    • （3）体外循环下心脏手术以及心肺复苏等。
  • 2．常见的条件
    • （1）缺血时间
      • 1）缺血时间短-恢复血供后再灌注损伤不明显。
      • 2）缺血时间长-恢复血供后再灌注损伤明显。
    • （2）缺血程度
      • 1）侧支循环易形成者、尽早实施再灌注者，不易发生再灌注损伤。
      • 2）需氧程度高者易发生再灌注损伤（如心、脑）。
    • （3）再灌注的条件
      • 1）再灌注压力越高，损伤越严重。
      • 2）适当降低灌注液的温度、pH，可减轻损伤。
      • 3）减少灌注液的Ca2+、Na+含量，可减轻损伤。
• 第二节缺血-再灌注损伤的发生机制
  • 一、自由基的作用
    • 1．自由基的概念
      • 自由基（free radical）是外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。自由基的种类很多，可分为非脂性自由基、脂性自由基和其他自由基。
    • 2．自由基的代谢（图12-1）
    • 3．缺血-再灌注时自由基生成增多的机制
      • （1）黄嘌呤氧化酶形成增多见图12-2。
      • （2）中性粒细胞聚集及激活：中性粒细胞在吞噬过程中耗氧量显著增加，所摄取的氧绝大部分经细胞内 NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化。
      • （3）线粒体膜损伤。
      • （4）儿茶酚胺增加和氧化增强：各种应激导致交感-肾上腺髓质系统激活，儿茶酚胺增加，氧化产物增加（异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素）增多，最终自由基增多。
    • 4．自由基引起缺血-再灌注的机制
      • （1）膜脂质过氧化增强表现为对生物膜的损伤作用
        • 1）破坏膜的正常结构。
        • 2）促进自由基及其他生物活性物质的形成。
        • 3）改变血管的正常功能。
        • 4）减少ATP生成。
      • （2）蛋白质功能抑制
        • 1）直接作用：
          • ①使蛋白和酶的巯基氧化；
          • ②使氨基酸残基氧化；
          • ③使胞质及膜蛋白交联形成。
        • 2）间接作用（图12-3）。
      • （3）核酸及染色体破坏
        • 1）染色体畸变。
        • 2）核酸碱基改变。
        • 3）DAN断裂。
  • 二、钙超载的作用（图12-4）
    • 1．钙超载
      • （1）钙超载指各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。
      • （2）维持细胞内外钙浓度差的因素：
        • ①细胞膜对Ca2+的低通透性；
        • ②钙与特殊配基形成可逆性复合物；
        • ③钙泵逆电化学梯度主动转运Ca2+；
        • ④肌浆网和线粒体膜钙泵摄Ca2+增多；
        • ⑤细胞膜Na＋-Ca2+交换排Ca2＋增强。
    • 2．再灌注导致钙超载的机制
      • (1)Na+—Ca2+交换异常
        • 1）直接激活（细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换体的作用）：Na+/Ca2+交换蛋白的反向运转，正常时Na+内流，Ca2+外排；再灌注时Na+外排，Ca2+内流。
        • 2）间接激活（细胞内高H+对Na+/Ca2+交换体的作用）：再灌注时细胞外H+降低，胞内H+外排，Na+内流，随后Na+外流并伴随Ca2+内流。
      • （2）蛋白激酶C（PKC）激活（图12-5）
      • （3）生物膜损伤
        • 1）细胞膜损伤：
          • ①细胞膜对钙的通透性增强；
          • ②膜的脂质过氧化反应；
          • ③膜磷脂降解。
        • 2）线粒体膜损伤。
        • 3）肌浆网膜损伤。
    • 3．钙超载导致再灌注损伤的机制
      • （1）细胞膜损伤。
      • （2）线粒体膜损伤。
      • （3）蛋白酶激活。
      • （4）加重酸中毒。
  • 三、白细胞的作用
    • 1．缺血-再灌注时白细胞增多的机制
      • （1）黏附分子生成增多：黏附分子由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子物质的总称，包括整合素、选择素、细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子。
      • （2）趋化因子生成增多：组织损伤时，细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多；如白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）、补体、激肽，使微循环中白细胞进一步增加。
    • 2．白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制
      • （1）微血管损伤
        • 1）微血管血液流变学改变。
        • 2）微血管口径的改变。
        • 3）微血管通透性增高。
      • （2）细胞损伤
• 第三节 缺血-再灌注损伤时器官的功能、代谢变化
  • 一、心肌缺血-再灌注损伤的变化
    • 1．心功能变化
      • （1）心肌舒缩功能降低（图12-6）
        • 心肌顿抑-心肌缺血-再灌注损伤的表现形式之一，自由基和细胞内钙超载是心肌顿抑的主要机制。
      • （2）再灌注性心律失常：
        • ①再灌注心肌间动作电位时程的不均一；
        • ②Ca2+超载；
        • ③自由基增多；
        • ④颤动阈降低。
    • 2．心肌能量代谢变化（图12-7）
    • 3．心肌结构的变化
      • （1）心肌纤维结构破坏（出现严重的收缩带、肌丝断裂、溶解）。
      • （2）线粒体损伤（极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内致密物增多）。
  • 二、脑缺血-再灌注损伤的变化
    • 1．脑能量代谢变化（图12-8）
    • 2．脑组织学变化
      • （1）海马细胞坏死。
      • （2）海马细胞凋亡。
    • 3．缺血-再灌注引起脑损伤的机制
      • （1）兴奋性氨基酸毒作用。
      • （2）自由基的作用。
      • （3）钙超载的作用。
  • 三、其他
    • （1）肺缺血-再灌注损伤的改变。
    • （2）肠缺血-再灌注损伤的改变。
    • （3）肾缺血-再灌注损伤的改变。
    • （4）肝缺血-再灌注损伤的改变。
• 第四节 缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础
  • （1）尽早恢复血流与控制再灌注条件
  • （2）清除自由基与减轻钙超载
  • （3）细胞保护剂与细胞抑制剂的应用
  • （4）缺血预适应与缺血后适应的应用
    • 1）预适应的机制可能包括：
      • ①激活PKC通路；
      • ②激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）／Akt通路；
      • ③内源性腺苷释放增多。
    • 2）后适应的机制可能包括：
      • ①激活PI-3K／Akt信号通路；
      • ②激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；
      • ③通过机械信号转和压力感受器调节血液重新分布。