医学微生物学-028肝炎病毒

医学微生物学：HAV的致病过程：HAV（污染水源、食物、海产品等）→口咽部、唾液腺中初步增殖→肠黏膜或局部淋巴结中大量增殖→病毒血症→肝脏（不直接损伤肝细胞）→胆汁→粪便。

肝炎病毒

• 一、概况
  • 1．病毒性肝炎的流行特点
    • ·世界性传染病。
    • ·传染性强。
    • ·传播途径复杂。
    • ·流行广泛。
    • ·发病率较高。
  • 2．病毒性肝炎的临床特征
    • ·乏力。
    • ·食欲减退。
    • ·恶心、呕吐。
    • ·肝肿大。
    • ·肝功能损害。
    • ·黄疸。
  • 3．肝炎病毒的分类 见表2-28-1。
  • 4．肝炎病毒的形态和结构特征见表2-28-2。
  • 5．传播途径
    • （1）消化道传播（粪-口途径传播）：污染的水源、食物、海产品、食具等。
    • （2）血源性传播
      • ·血液和血制品、注射、外科手术等。
      • ·性接触传播
      • ·母婴传播：胎盘、产道、哺乳等
      • ·密切接触传播。
    • （3）甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒通过消化道传播，具季节性、急性、暴发性。
    • （4）血源性传播：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒，具有散发性
    • （5）慢性携带者。
• 二、甲型肝炎病毒
  • 1．甲型肝炎特点
    • ·世界性急性传染病
    • ·占病毒性肝炎的50％。
    • ·年发病数超过200万
    • ·我国成人HAV抗体阳性率：70％～90％
  • 2．甲型肝炎的临床特征
    • ·肝、脾肿大。
    • ·黄疸。
    • ·转氨酶升高。
    • ·血胆红素升高
    • ·恶心、呕吐、食欲减退
    • ·自限性疾病，预后良好
    • ·不转变成慢性肝炎或慢性携带者。
  • 3．HAV的重要生物学性状
    • ·病毒颗粒呈球形，无包膜，直径27～32nm。
    • ·抗原性稳定，仅有一个血清型。
    • ·有7个基因型，中国主要流行IA亚型。
    • ·抵抗力较强：60℃条件下可存活4小时；在淡水、海水、泥沙和毛蚶等贝类中可存活数天至数月
  • 4．HAV的基因结构与功能
    • ·基因组：:+ssRNA,，只含一个ORF
    • ·VP1、VP2、VP3编码衣壳蛋白，含中和抗原表位。
    • ·VP4编码小分子多肽，功能未明
    • ·VPg(viralne-linked protein)
  • 5．HAV的致病性与免疫性
    • ·传染源-患者、隐性感染者。
    • ·传播途径-粪-口途径、密切接触
    • ·潜伏期-15～50天（平均30天）。
    • ·潜伏期末及急性期粪便大量排出病毒，传染性强
    • ·HAV在肝细胞内增殖缓慢，一般不直接造成肝细胞的损害。
    • ·致病机制主要与免疫病理反应有关。
    • ·HAV的显性感染或隐性感染均可诱导机体产生持久的免疫力
    • ·HAV的致病过程：HAV（污染水源、食物、海产品等）→口咽部、唾液腺中初步增殖→肠黏膜或局部淋巴结中大量增殖→病毒血症→肝脏（不直接损伤肝细胞）→胆汁→粪便。
  • 6．微生物学检查
    • ·抗-HAV IgM 检测：早期、快速诊断。
    • ·抗-HAV IgG检测：了解既往感染史或流行病学调查。
    • ·RT-PCR法检测粪便标本中的HAV RNA
  • 7．甲型肝炎病毒感染的临床与血清学过程 见图2-28-1
  • 8．防治原则
    • ·加强食物、水源和粪便管理
    • ·预防接种：减毒活疫苗或灭活疫苗
• 三、乙型肝炎病毒（HBV）
  • 1．乙型肝炎
    • ·流行久远、传播广泛，是全球性公共卫生问题。
    • ·全球3.5亿人携带HBV。
    • ·我国为高流行区：感染率为57.6％；HBsAg携带率为9.75％；慢性乙肝病人为2000万。
  • 2．HBV 相关疾病
    • ·HBV无症状携带者。
    • ·重症肝炎。
    • ·急性肝炎。
    • ·慢性乙肝。
    • ·肝硬化。
    • ·原发性肝癌（HCC）：90％ HCC与HBV慢性感染有关。
  • 3．HBV的重要生物学性状
    • （1）电镜下见3种类型颗粒
      • ·Dane颗粒：球形颗粒，42nm，完整病毒颗粒，具传染性。
      • ·小球形颗粒：中空颗粒，22nm，由病毒复制时产生过剩的HBsAg装配而成，无感染性。
      • ·管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成。
    • （2）Dane颗粒的形态与结构
      • ·S蛋白（小蛋白）：HBsAg。
      • ·M蛋白（中蛋白）：含BsAg和PreSlAg。
      • ·L蛋白（大蛋白）：含HBsAg、PreS1 Ag和P
    • （3）HBV的基因结构与功能
      • ·dsDNA，3200bp，不完全双链DNA。
      • ·含4个ORF：S区、C区、P区、X区。
        • S基因——HBsAg
        • S区 PreSl基因——PreS1（前S1）
        • PreS2 基因——PreS2(前S2）
        • 前C＋C基因——PreC蛋白——HBeAg
        • C区
        • C基因——核心蛋白(HBcAg)
        • P区——DNA 多聚酶
        • X区——HBxAg（可反式激活广泛的启动子）
  • 4．HBV的抗原组成
    • (1)HBssAg(HHBV 表面抗原）
      • ·有共同的a抗原和两组互相排斥的抗原表位（d/y,w/r)
      • ·有四个不同亚型：adr，adw，ayr，ayw。
      • ·在血液中大量存在。
      • ·可诱生保护性抗体：抗HBs。
      • ·不同亚型间有交叉免疫保护作用。
      • ·可诱导细胞免疫反应。
    • (2)PreSl、PreS2
      • ·存在于急性期患者血液中，与病毒的复制成正比
      • ·与肝细胞表面受体结合，介导HBV吸附于肝细胞表面。
      • ·抗原性强，诱导产生保护性抗体。
    • (3)HBccAg(1HBV核心抗原）
      • ·主要存在于HBV核衣壳表面，亦可存在于肝细胞的胞核、胞质和胞膜上，一般不游离于血循环中
      • ·抗原性强，可诱导特异性体液免疫和细胞免疫反应。
      • ·抗HBe 没有免疫保护作用。
      • ·抗HBc-IgM是病毒复制的指标。
    • （4）HBeAg（HBVe抗原）
      • ·游离存在于血中。
      • ·与病毒的复制成正比。
      • ·病毒复制的指标。
      • ·抗HBe具有免疫保护作用。
  • 5．HBV的复制 见图2-28-2。
  • 6．抵抗力较强
    • ·耐低温、干燥、紫外线、70％乙醇。
    • ·100℃加热10分钟可灭活。
    • ·常用消毒剂：0.5％过氧乙酸、5％次氯酸钠、环氧乙烷。
  • 7．HBV的致病性与免疫性
    • （1）传染源：病人、无症状携带者。
    • （2）传播途径
      • ·血液或血制品传播。
      • ·血液和血制品、注射、外科或牙科手术、共用剃刀或牙刷等。
      • ·母婴传播：胎盘传播、围生期传播、哺乳传播。
      • ·性接触及密切接触传播：唾液、阴道分泌物、精液等
    • （3）致病机制（表2-28-3）
      • ·免疫病理反应是主要的致病因素。
      • ·细胞免疫及其介导的免疫病理反应：CTL的杀伤作用、细胞因子的作用、肝细胞凋亡。
      • ·体液免疫及其介导的免疫病理反应：免疫复合物导致I皿型超敏反应。
      • ·自身免疫反应引起的病理损害：暴露肝特异性脂蛋白（LSP）抗原。
      • ·免疫耐受与慢性肝炎
      • ·免疫逃逸与慢性肝炎
  • 8．HBV的微生物学检查法
    • （1）HBV抗原、抗体检测
      • ·HBsAg,，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗HBc。
      • ·PreSlAg,，抗-Pre-PreS1。
      • ·PreS2Ag.抗--PreS2。
    • （2）血清 HBV-DNA检测。
    • （3）血清DNA多聚酶检测。
  • 9．HBV的防治原则
    • ·加强传染源的管理：筛选供血员。
    • ·控制家庭内传播：提倡家庭成员接种疫苗。
    • ·保护易感人群
    • ·主动免疫：接种HBsAg基因工程疫苗。
    • ·被动免疫：抗-HBs的人血清免疫球蛋白（HBIG）。
    • ·尚无特效疗法，慢性肝炎患者可用免疫调节剂、护肝药及抗病毒药联合治疗。
    • ·常用抗病毒药：α-干扰素、拉米夫定。
• 四、丙型肝炎病毒（HCV）
  • 1．生物学性状
    • ·球型，有包膜。
    • ·有严格的宿主限制性：人类是天然宿主。
    • ·易感动物：黑猩猩。
    • ·体外培养困难
    • ·HCV基因结构示意图
    • ·HCV的基因结构和功能：C区为核心蛋白基因，编码病毒衣壳蛋白；E1、E2区为包膜蛋白基因，编码包膜蛋白，呈高度变异性。
  • 2．HCV的致病性与免疫性
    • ·传染源：急、慢性丙型肝炎患者和慢性HCV携带者
    • ·传播途径：主要经血液及血制品传播。
    • ·潜伏期短（7～33天）。
    • ·感染易于慢性化，部分可发展成肝硬化和肝癌。
    • ·HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎。
    • ·致病机制与病毒的直接致病作用、免疫病理反应及细胞凋亡有关
    • ·感染后可诱导体液免疫和细胞免疫反应，但由于病毒易变异，故免疫保护作用不稳定，不持久
  • 3．微生物学检查法
    • ·抗体检测：抗HCV-1，抗HCCV-IgG
    • ·RT-PCR法检测病毒RNA
  • 4．防治原则
    • ·献血员筛选。
    • ·首选治疗方案：IFN-α和利巴韦林（RBV）联合疗法。
• 五、丁型肝炎病毒（HDV）
  • 1．生物学性状
    • ·为缺陷病毒（d），不能独立复制，只有在HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助下才能复制出完整病毒。
    • ·有包膜，包膜蛋白为BsAg.由HBV编码
    • ·基因组：-ssRNAA，1.7kb，编码丁型肝炎病毒抗原（HD
    • ·HDAg主要存在于肝细胞内，亦可存在于感染早期的血清中。
  • 2．HDV的致病性与免疫性
    • ·传染源、传播途径与HBV相同。
    • ·必须与HBV共感染才能致病。
    • ·联合感染：HBV和HDV 同时感染
    • ·重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染，易发展成重型肝炎。
    • ·致病机制：可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关。
    • ·HDAg可诱生IgM和gG型抗体，但这些抗体为非中和抗体。
  • 3．微生物学检查法
    • （1）抗原抗体检测
      • ·HDAg 检测：可作为HDV感染的早期诊断。
      • ·抗-HD IgM 检测：有早期诊断价值。
      • ·抗-HD IgG检测。
    • （2）HDV RNA 检测：RT-PCR法检测患者血清中或肝组织内的HDV RNA。
• 六、戊型肝炎病毒（HEV）
  • 1．生物学性状
    • ·形态：呈球状，无包膜体外培养困难。
    • ·基因组：+ssRNA RNA，7.5kb，共有3个ORF。
    • ·有8个基因型，我国流行I型和IV型。
    • ·HEV 基因结构示意图（图2-28-4)。
  • 2．HEV的致病性与免疫性
    • ·传染源：潜伏期末及急性期病人。
    • ·传播途径：粪-口传播。
    • ·易感人群：青壮年。
    • ·潜伏期：10～60天，平均40天。
    • ·表现为急性肝炎、重症肝炎、暴发性肝炎。
    • ·自限性疾病，不发展为慢性肝炎。
    • ·抗-HEV IgG维持时间5～6个月，免疫保护作用不持久。
  • 3．微生物学检查法
    • （1）血清学检查
      • ·抗HEV IgM检测。
      • ·抗HEV IgG检测。
    • （2）核酸检测：RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEV RNA
  • 4．防治原则
    • ·加强水源和粪便管理，加强食品卫生管理。
    • ·尚无有效疫苗和特异性药物可供防治。