医学微生物学-032逆转录病毒

医学微生物学：感染细胞：CD4+T淋巴细胞（表达大量CD4分子和CXCR4）-主要靶细胞；受感染的CD4+T细胞数量进行性减少和功能丧失，继发免疫缺陷综合征。

逆转录病毒

• 第一节 人类免疫缺陷病毒（HIV）
  • 一、概况
    • 1．逆转录病毒的定义 一组含有逆转录酶（reverse transcriptase）的RNA病毒。
    • 2．对人类致病的逆转录病毒
      • ·人类免疫缺陷病毒（HIV）：是人类艾滋病的病原体。
      • ·人类嗜T细胞病毒（HTLV）：HTLV-1型，引起成人T淋巴细胞白血病。HTLV-2型，引起人类毛细胞白血病。
    • 3．共同特性
      • ·球形，包膜表面有刺突。
      • ·基因组为两条相同的+ssRNA，病毒体含逆转录酶和整合酶。
      • ·复制有独特的逆转录过程，病毒RNA先逆转录为双链DNA，然后整合到细胞DNA中，构成前病毒。
      • ·具有gag、pol和env3个结构基因和多个调节基因。
      • ·宿主细胞受体决定病毒的组织嗜性，成熟病毒以芽生方式释放。
    • 4．HIV 概况
      • ·HIV-1于1983年从一例淋巴腺综合征患者的淋巴结中分离出。
      • ·分类：逆转录病毒科（Retraviridae）慢病毒属（LLentivirus)。
      • ·HIV-1：在全球流行，大多数AIDS由HIV-1引起。
      • ·HIV-2：主要在西非和西欧局部流行。
      • ·人类免疫缺陷病毒（HIV）。
      • ·AIDS-全球重要的公共卫生问题。
      • ·我国HIV／AIDS感染特点
      • ·疫情依然呈上升趋势，但增速减缓。
      • ·注射毒品传播和血液传播的比例逐年下降，性传播成为主要传播途径。
      • ·自高危人群向普通人群扩散
      • ·地域分布差异大，局部地区疫情严重。
  • 二、生物学性状
    • 1．HIV的形态学特征
      • ·球形、直径100～120nm。
      • ·有包膜，刺突含两种糖蛋白20和gp41
      • ·包膜的内侧衬有内膜蛋白（(p17)
      • ·核心含两条相同的+ssRNA、核衣壳蛋白（p7)）、衣壳蛋白(p24)，并携带逆转录酶、整合酶、蛋白酶和RNA酶H。
    • 2．gp120 为包膜表面糖蛋白，与病毒的吸附有关（与靶细胞表面CD4分子结合）；有中和抗原表位，能刺激机体产生中和抗体；易发生变异，有利于病毒逃避免疫清除。
    • 3.为跨膜糖蛋白，介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合。
    • 4．基因组+ssRNA(（二聚体），有3个结构基因以及6个调节基因；两端有LTR。
    • 5．HIV 基因及其编码蛋白 见表2-32-1。
    • 6．病毒的复制
      • ·主要受体：CD4分子（主要表达于CD4+T淋巴细胞，在单核-巨噬细胞等也有表达）。
      • ·辅助受体：CXCR4、CCR5
      • ·HIV 借助于 gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，然后再与辅助受体结合，gp41融合肽暴露，介导膜融合，使病毒侵入细胞。
    • 7．分型
      • ·HIV-1：分M组（A～K11个亚型），0组（O亚型）、N组（N亚型）。
      • ·HIV-2：分7个亚型（A～G）。
      • ·HIV-1M组在全球流行，不同地区流行的亚型不同。
      • ·HIV-2 和HIV-1的0组／N组主要局限于西非等地流行。
    • 8．变异性
      • ·HIV具有高度变异性（显著特点之一）。
      • ·主要原因：逆转录酶无校正功能；env基因（编码gp120）变异率最高。
    • 9．抵抗力
      • ·对理化因素的抵抗力较弱。
      • ·常用化学消毒剂处理10～30分钟，可灭活HIV
      • ·高压蒸汽灭菌，或煮沸100℃，20分钟均可灭活HIV
      • ·HIV在20～22℃液体中可存活15天；在冷冻血制品中须68℃，72小时才能保证灭活HIV。
      • ·HIV对紫外线不敏感
  • 三、致病性与免疫性
    • 1．传染源和传播途径
      • ·传染源：HIV感染者和AIDS患者，病毒主要存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁。
      • 传播途径
        • 性传播
        • 血液传播
          • 通过输血、血制品、器官移植、注射等方式传播
        • 母婴传播
          • 通过胎盘、产道或哺乳等方式传播
    • 2．致病机制
      • （1）感染细胞：CD4+T淋巴细胞（表达大量CD4分子和CXCR4）-主要靶细胞；受感染的CD4+T细胞数量进行性减少和功能丧失，继发免疫缺陷综合征。
      • （2）HIV 损伤CD4+T细胞的机制
        • ·CD4+T细胞破坏增加：诱导细胞融合、抑制细胞生物合成，导致细胞死亡；促进细胞凋亡；CTL、抗体介导的ADCC对靶细胞的杀伤作用等。
        • ·CD4+T细胞产生减少：HIV 侵犯胸腺细胞、骨髓造血干细胞，使CD4+T细胞产生减少。
        • ·CD4+T细胞功能受损：Thl／Th2失衡，Th2呈极化优势，造成CD4+T细胞功能障碍。
      • （3）单核／巨噬细胞：表达少量CD4分子，其辅助受体为CCR5；单核／巨噬细胞感染后不被溶解，长期携带HIV，使病毒向其他组织播散。
      • （4）HIV 潜伏的重要场所：CD4+记忆T细胞、单核／巨噬细胞。
    • 3．临床特点
      • ·潜伏期长，大约10年。
      • ·临床感染过程分为4个时期。
        • 急性感染期
          • 2～3周，非特异症状
        • 无症状潜伏期
          • 10年左右，HIV 抗体阳性
        • AIDS相关综合征
          • 开始出现症状
        • 免疫缺陷期
          • 典型AIDS期，合并机会性感染和AIDS相关恶性肿瘤
    • 4．免疫性
      • ·CTL、中和抗体，以及NK细胞的ADCC效应均在抗HIV感染中发挥作用。
      • ·细胞内HIV的清除主要依靠细胞免疫反应。
      • ·细胞免疫可限制病毒感染，但不能完全清除病毒，并随疾病进展而下降。
      • ·HIV 抗原频繁变异逃避了免疫清除作用。
  • 四、微生物学检查法
    • 1．检测目的
      • ·AIDS的诊断。
      • ·指导抗病毒药物治疗。
      • ·筛查和确认HIV 感染者，以阻断HIV的传播途径。
    • 2．方法
      • ·检测病毒抗体：ELISA 筛查、Western bloot 确认。
      • ·检测病毒抗原：检测HIVp24抗原。
    • 3．早期辅助诊断
      • ·检测病毒核酸：定量RT-PCR。
      • ·病毒分离：特征性细胞病变为融合细胞，一般不用于临床常规诊断。
  • 五、防治原则
    • 1．治疗HIV感染的药物
      • ·逆转录酶抑制剂：包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。
      • ·蛋白酶抑制剂（PI）。
      • ·病毒入胞抑制剂：包括融合抑制剂（FI）和CCR5拮抗剂。
      • ·整合酶抑制剂（INSTI）。
    • 2．治疗原则
      • ·联合用药（“鸡尾酒”疗法）。
      • ·高效抗逆转录病毒治疗（highly active anti-retrovial therapy，HAART）。
      • ·联合应用2种核苷类药＋1种非核苷类药或蛋白酶抑制剂。
    • 3．预防
      • （1）目前尚无临床有效的HIV疫苗。
      • （2）一般预防措施
        • ·普遍开展预防AIDS的宣传教育。
        • ·建立全球和地区性HIV感染的监测网，及时掌握疫情。
        • ·对献血、献器官、献精液者必须做HIV抗体检测，并辅助核酸或抗原检测。
        • ·提倡安全性生活。
        • ·禁止共用注射器、注射针、牙刷和剃须刀等
        • ·HIV抗体阳性妇女，应避免怀孕或避免用母乳喂养婴儿等。
• 第二节 人类嗜T细胞病毒（HTLV）
  • 1．人类嗜T细胞病毒（HTLV）为RNA肿瘤病毒具有典型逆转录病毒的形态与结构。
  • 2．传播途径 血液传播、性接触传播、母婴传播。
  • 3．HTLV-1 引起成人T淋巴细胞白血病（adult Tdult T cell leukekemia,ATL)。
  • 4．HTLV-2 引起毛细胞白血病