临床执医-医学免疫学-018移植免疫

这是一篇关于临床执医-医学免疫学-018移植免疫的思维导图，主要内容有同种异体移植物诱导免疫应答的机制、移植排斥反应的临床类型、移植排斥反应防治原则等。

018移植免疫

• 同种异体移植物诱导免疫应答的机制
  • 概述
    • 移植指应用异体(或自体)正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能的方法。
    • 在器官移植学中，提供移植物的个体称为供者，而接受移植的个体称为受者。根据移植物的来源及供、受者间免疫遗传背景的差异，可将移植分成以下四种类型：
    • ①自体移植：指移植物取自受者自身，不发生排斥反应；
    • ②同系移植：指遗传基因完全相同或基本近似个体间的移植，如，同卵双生子间的移植，一般不发生排斥反应；
    • ③同种(异体)移植：指同种内遗传基因不同的个体间移植，临床移植多属此类型，一般均发生排斥反应；
    • ④异种移植：指不同种属个体间的移植，由于异种动物间遗传背景差异甚大，移植后可能发生严重的排斥反应。同种异体移植是目前临床组织器官移植的主要类型。
  • 一、同种异型抗原的类型和特点
    • 引起移植排斥反应的抗原称为移植抗原。由于移植抗原决定组织器官移植后的相容性，故又称为组织相容性抗原或组织相容性分子。
    • (一)主要组织相容性抗原
      • 主要组织相容性抗原即MHC分子，人类的MHC分子即人类白细胞抗原(HLA)，MHC分子能结合和提呈抗原肽给T细胞，引起强烈和快速的排斥反应。由于MHC具有高度多态性，在随机的人群中，供者与受者之间MHC分子通常是不完全相同的，这种MHC型别的差异是发生急性移植排斥反应的主要原因。
    • (二)次要组织相容性抗原
      • 次要组织相容性抗原(mH抗原)是引起弱而缓慢排斥反应的组织相容性抗原。主要包括两类：
      • ①性别相关的mH抗原，即雄性动物所具有的Y染色体基因编码的产物，其主要表达于精子、表皮细胞及脑细胞表面；
      • ②常染色体编码的mH抗原，它们有些表达于机体所有组织细胞，有些仅表达于造血细胞和白血病细胞。HLA完全相同的供、受者间进行移植所发生的排斥反应，主要由mH抗原所致。
    • (三)其他参与排斥反应发生的抗原
      • 1.人类ABO血型抗原
        • 主要分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞和血管内皮细胞表面。若供、受者间ABO血型不合，受者血清中血型抗体可与供者移植物血管内皮细胞表面的血型抗原结合，通过激活补体而引起血管内皮细胞损伤和血管内凝血，导致超急性排斥反应。
      • 2.组织特异性抗原
        • 指特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原，如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原等。
  • 二、移植排斥反应的免疫机制
    • 同种异体细胞、组织或器官移植排斥反应，本质上是一种针对异体移植抗原(主要是HLA抗原)的适应性免疫应答，包括T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫等。
    • (一)T细胞介导的细胞免疫
      • 1.T细胞对同种异型抗原的识别
        • (1)直接识别
          • 指受者T细胞直接识别移植物上表达的完整MHC分子，不需要受者APC加工提呈抗原。按照经典的MHC限制性理论，若同种移植中，供者的APC与受者的T细胞间MHC型别不同，则不能发生相互作用，故不能用经典理论解释直接识别的机制。目前关于直接识别的确切机制尚不清楚。
          • 与一般抗原诱导的免疫应答不同，直接识别导致的排斥反应有以下两个特点：
          • ①因为无需经历抗原摄取和加工，所以速度快，在急性移植排斥反应的早期起重要作用；
          • ②因为每一个体中，针对一般异源性抗原的T细胞克隆仅占总数的1/100000~1/10000，而具有同种抗原反应性的T细胞克隆约占T细胞库总数的1% ~ 10%，故反应强度大。实验证明，参与初次移植排斥的同种反应性T细胞中，许多具有记忆细胞的表型。由于交叉识别，受者体内原本仅针对普通外来抗原的T细胞成为数目庞大的同种反应性T细胞并介导强烈的移植排斥反应。
        • (2)间接识别
          • 是受者T细胞识别自身APC加工提呈的来自供者MHC的抗原肽。一般认为，间接识别机制在急性排斥反应的中、晚期以及慢性排斥中起重要作用。移植术后，受者APC随血流进入移植物内，可摄取并加工从移植物细胞脱落的同种异型MHC分子(等同于普通外源性抗原)，并经MHC II类分子途径提呈给受者CD4+T细胞，被同种异型抗原激活的CD4+T细胞可分泌多种细胞因子，促进抗原特异性CTL及B细胞的增殖，导致移植排斥反应的发生。另外，某些被吞噬的同种异型MHC分子，可进入MHC I类分子途径，通过交叉抗原提呈活化CD8+T细胞。间接识别的T细胞数目较直接识别的约低100倍。尽管间接识别诱导免疫应答的强度较直接识别低，仍可以破坏移植物。
      • 2.同种反应性T细胞的活化
        • 一般来说，同种反应性T细胞的活化需要双信号刺激：TCR识别APC上的完整MHC分子或抗原肽-MHC分子传递第一信号；T细胞上的共刺激分子受体与APC表面的共刺激分子相互作用为T细胞的活化提供第二信号。在双信号刺激下，同种反应性T细胞增殖、分化成效应性CD4+和CD8+的T细胞，进而发挥免疫效应。
      • 3.同种反应性T细胞的效应功能
        • (1)CD8+CTL介导的效应
          • 这是同种异体移植排斥反应中的一种主要效应机制。CTL是通过对供体MHC I类分子的识别而活化。CTL不仅可识别供体APC上的完整MHC分子，也可识别供体血管内皮细胞上的MHC分子。CTL活化、增殖并分化成效应性CTL，通过释放穿孔素、颗粒酶和死亡受体途径，引起移植细胞的凋亡或死亡，引发急性排斥反应。
        • (2)CD4+Th及其亚群在移植排斥中的作用
          • 尽管已知同种反应性Th可介导皮肤等移植物的排斥反应，但研究发现不同Th细胞亚群在移植排斥反应中的作用不尽相同：
          • ①Th1通过分泌IL-2、IFN-γ和TNF-a等促炎细胞因子，募集单核/巨噬细胞等炎性细胞，导致迟发型超敏反应性炎症损伤；
          • ②Th17可释放IL-17，继而募集中性粒细胞，促进局部组织产生炎症因子和趋化因子并表达基质金属蛋白酶，介导炎性细胞浸润和组织破坏。
    • (二)B细胞介导的体液免疫应答
      • 受者的MHC可作为抗原激发B细胞介导的体液免疫应答，产生抗同种异型抗原的抗体，并与MHC抗原结合形成抗原-抗体复合物，激活补体，直接溶解靶细胞。释放的补体片段造成移植物局部炎症反应加重。
• 移植排斥反应的临床类型
  • 概述
    • 同种异型移植排斥反应包括宿主抗移植物反应(HVGR)和移植物抗宿主反应(GVHR)两大类。HVGR指受者免疫系统对供者移植物产生的排斥反应，见于一般器官移植。HVGR指移植物中免疫细胞对受者组织器官产生的排斥反应，主要见于免疫组织或器官的移植。
  • 一、宿主抗移植物反应
    • 1.超急性排斥反应
      • 超急性排斥反应指移植器官与受者血管接通后数分钟至24小时内发生的排斥反应。该反应是由于受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体介导的体液免疫反应。抗体与移植物的组织抗原结合，通过激活补体破坏靶细胞，引起血管炎症、血栓形成，从而使移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏死。多见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体，免疫抑制药物对治疗此类排斥反应效果不佳。
    • 2.急性排斥反应
      • 急性排斥反应是器官移植中最常见的排斥反应，一般在移植术后数天至2周左右出现，80%~90%发生于术后1个月内，3个月后反应强度逐渐减弱，及早给予适当免疫抑制剂治疗，此型排斥反应大多可获缓解。病理表现为组织、器官实质性细胞坏死并伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。
    • 3.慢性排斥反应
      • 慢性排斥反应指发生在移植后数月，甚至数年的排斥反应，是影响移植器官长期存活的主要障碍。其发生机制尚不清楚，且对免疫抑制疗法不敏感，从而成为影响移植物长期存活的主要原因。其病变特征是组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生，导致移植器官功能进行性丧失。
  • 二、移植物抗宿主反应
    • GVHR是同种异型骨髓移植和造血干细胞移植后出现的移植物中免疫细胞针对宿主组织器官的排斥反应。临床上可出现移植物抗宿主疾病(GVHD)，是骨髓移植后常见并发症，限制了移植的成功率，甚至危及患者的生命。
    • 1.急性GVHD
      • 移植后数天或2个月内发生的GVHD。在病理上，急性GVHD表现为细胞凋亡、死亡和炎细胞的浸润，主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疸、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，甚至死亡。
    • 2.慢性GVHD
      • 慢性GVHD是一种最为严重的，也是长期影响移植后患者生存质量的并发症。生存超过移植100天以后的患者中20%~70%发生慢性GVHD。慢性GVHD发病机制尚不清楚。纤维增生性改变可能发生在身体的任何器官。
• 移植排斥反应防治原则
  • 概述
    • 器官移植术的成败在很大程度上取决于移植排斥反应的防治，其主要原则是严格选择供者、抑制受者免疫应答、诱导移植免疫耐受以及移植后免疫监测等。
  • 一、供者的选择
    • 器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性。
    • 1.红细胞血型抗原的检查
      • 人红细胞血型抗原属重要的同种异型抗原，故供者ABO、Rh血型抗原须与受者相同，或至少符合输血原则。
    • 2.受者血清中预存抗体的检测
      • 取供者淋巴细胞和受者血清进行交叉细胞毒试验，可检出受者血清中是否含有针对供者淋巴细胞的预存细胞毒抗体，以防止超急性排斥反应发生。
    • 3.HLA基因配型
      • HLA型别匹配程度是决定供、受者间组织相容性的关键因素。不同器官移植对HLA分型的要求严格程度不同，骨髓、干细胞移植及肾移植对HLA的相配度要求高。由于肝脏是免疫耐受器官，HLA的表达水平低，HLA配型对患者的预后影响不大，故一般不需要配型。
    • 4.HLA交叉配型
      • 目前的HLA分型技术尚难以检出某些同种抗原的差异，故有必要进行交叉配型，这在骨髓移植中尤为重要。交叉配型的方法为：将供者和受者淋巴细胞互为反应细胞，即做两组单向混合淋巴细胞培养，两组中任何一组反应过强，均提示供者选择不当。
  • 二、移植物和受者的预处理
    • 1.移植物预处理
      • 实质脏器移植时，尽可能清除移植物中过路白细胞，有助于减轻或防止急性排斥反应。同种骨髓移植中，可预先清除骨髓移植物中的T细胞。
    • 2.受者预处理
      • 实质脏器移植中，供、受者间ABO血型物质不符可能导致强的移植排斥反应。某些情况下，为逾越ABO屏障而进行实质脏器移植，有必要对受者进行预处理。其方法为：术前给受者输注供者特异性血小板；借助血浆置换术去除受者体内天然抗A或抗B的抗体；受者脾切除；免疫抑制疗法等。对预存抗体阳性的受者，移植前可进行血浆置换，除去受者血液内预存的特异性抗体，以防止发生超急性排斥反应。
  • 三、移植后排斥反应的监测
    • 移植后的免疫检测极为重要，早期发现和诊断排斥反应，对及时采取防治措施具有重要指导意义。
    • 1.体液免疫的检测
      • 相关的免疫指标主要有血型抗体、HLA抗体、供者组织细胞抗体以及血管内皮细胞抗体等，抗体的存在预示着排斥反应的可能。
    • 2.细胞免疫的检测
      • 细胞免疫相关的检测包括参与细胞免疫的有关细胞数量、功能和细胞因子水平的检测。细胞免疫水平的动态检测，对急性排斥的早期发现以及与病毒感染的鉴别诊断，具有重要价值。
    • 3.补体水平检测
      • 补体的含量及活性与急性排斥反应的发生有密切相关。若发生急性排斥反应，因补体的消耗，会出现补体含量的下降。
  • 四、免疫抑制剂的应用
    • 1.免疫抑制药物的应用
      • 同种异体移植一般均会发生移植排斥反应，因此移植术后必须服用免疫抑制药物。
    • 2.中草药类免疫抑制剂
      • 某些中草药具有明显免疫调节或免疫抑制作用，已试用于防治器官移植排斥反应。
  • 五、免疫耐受的诱导
    • 在移植领域中，诱导持久稳定且无需药物的免疫耐受是迫切需要解决的问题。由于免疫耐受具有特异性，与免疫药物引起的对免疫系统的普遍抑制作用相比，具有明显的优势，可以大幅度减少免疫抑制剂的用量，降低机会性感染、药物中毒的发生率。
    • (一)诱导中枢耐受的方法
      • 1.针对胸腺诱导免疫耐受
        • 胸腺内注射供者抗原或进行同种胸腺移植诱导耐受。
      • 2.建立同种异基因嵌合状态诱导免疫耐受
        • 同种异基因嵌合状态指同种移植受者体内检出供者细胞或遗传物质的现象：
        • ①大剂量全身放射线照射建立同种异基因造血干细胞嵌合体；
        • ②持续应用免疫抑制剂，并多次给宿主输注供者骨髓细胞，建立混合嵌合体。
    • (二)诱导外周耐受的方法
      • 诱导外周免疫耐受的方法主要有两种策略，一是抑制效应性免疫细胞(如T细胞)的活化和功能，如利用抗CD3、CD4或CD8的抗体清除效应性T细胞或通过阻断共刺激通路诱导同种反应性T细胞失能等；二是通过诱导或转输抑制性免疫细胞诱导免疫耐受。
• 临床执医 医学免疫学 018 移植免疫