临床执医-医学免疫学-017肿瘤免疫

这是一篇关于临床执医-医学免疫学-017肿瘤免疫的思维导图，主要内容有肿瘤抗原、机体抗肿瘤的免疫效应机制、肿瘤的免疫逃逸机制、肿瘤免疫诊断与免疫防治等。

017肿瘤免疫

• 肿瘤抗原
  • 概述
    • 肿瘤免疫学理论的阐明和应用取决于能否明确肿瘤细胞特有的肿瘤抗原。所谓肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原或肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质。
  • 一、肿瘤抗原的分类和特征
    • (一)根据肿瘤抗原特异性分类
      • 1.肿瘤特异性抗原：肿瘤特异性抗原(TSA)指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。
      • 2.肿瘤相关抗原：肿瘤相关抗原(TAA)指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是在细胞癌变时其含量明显增高。
    • (二)根据肿瘤抗原产生的机制分类
      • 1.突变基因或癌基因的表达产物
        • 癌基因或突变的抑癌基因所表达的蛋白分子，如果与正常蛋白不同且具有免疫原性，即可视为肿瘤抗原。这类肿瘤抗原是细胞癌变过程中新合成的蛋白质分子，机体对其未形成自身耐受，可诱导机体产生一定程度的肿瘤抗原特异性免疫应答。
      • 2.致癌病毒表达的肿瘤抗原
        • 某些肿瘤由病毒感染引起，EB病毒(EBV)可通过其DNA或RNA整合到宿主基因中，使细胞发生恶性转化并表达出新的肿瘤抗原，称之为病毒肿瘤相关抗原。与物理化学因素诱发的肿瘤抗原不同的是，同一种病毒诱发的不同类型肿瘤，均可表达相同的抗原且免疫原性较强。
      • 3.异常表达的细胞蛋白
        • 某些抗原为正常细胞所表达(无基因突变)，但在肿瘤细胞出现了异常表达。这类抗原在正常细胞表达极低，未诱导机体免疫耐受。可能引起机体产生免疫应答。
      • 4.糖基化修饰等导致的异常细胞蛋白及其产物
        • 多种肿瘤细胞表面常过量表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白，此类肿瘤抗原既可以用作肿瘤诊断的标志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分子。
  • 二、肿瘤细胞的免疫原性
    • 尽管某些肿瘤细胞表达肿瘤抗原，但是大多数肿瘤细胞的免疫原性比较弱，难以诱导机体产生针对这些抗原的特异性免疫应答。通过氨基酸突变以改构肿瘤抗原，可以提高肿瘤抗原的免疫原性，如将改构的肿瘤抗原与高效免疫佐剂合用，可诱导出较强的抗肿瘤免疫应答。
• 机体抗肿瘤的免疫效应机制
  • 概述
    • 机体的免疫功能与肿瘤的发生发展密切相关。当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发病率增高，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免疫功能也会受到肿瘤的抑制，两者互为因果，双方各因素的消长直接影响肿瘤的发生和发展。
  • 一、宿主对肿瘤的免疫应答特点
    • 机体抗肿瘤免疫应答的产生及其强度不仅取决于肿瘤免疫原性，还受到宿主免疫功能和其他因素的影响。尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，但肿瘤患者产生的抗肿瘤免疫应答常不能有效清除肿瘤细胞，表明由肿瘤抗原诱导的免疫应答缺乏特异性或不足以清除肿瘤。肿瘤细胞的组织来源和发生方式各异，导致其免疫原性的强弱有较大差别，故诱导的抗肿瘤免疫应答也有差异。机体针对肿瘤抗原可诱导抗肿瘤固有免疫应答和适应性免疫应答。固有免疫应答发挥了第一线抗肿瘤作用，而适应性免疫应答发挥更为重要的特异性抗肿瘤作用。一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液免疫通常在某些情况下起协同作用，因此宿主对肿瘤的免疫效应是细胞免疫和体液免疫的综合结果。
  • 二、机体抗肿瘤的主要免疫效应机制
    • (一)免疫效应细胞的抗肿瘤作用
      • 适应性免疫效应细胞包括CD8+CTL、CD4+Th1和固有免疫细胞包括NK、巨噬细胞、γβT、NKT细胞等均参与了机体的抗肿瘤作用。其中，CTL和Th1免疫应答发挥的抗肿瘤效应更为关键。
      • 1.T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫
        • (1)CTL的抗肿瘤作用
          • CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。凋亡或坏死的肿瘤细胞释放抗原，被APC摄取后加工和提呈给CD4+T或CD8+T细胞，导致这两类T细胞的活化和增殖。当肿瘤细胞高表达共刺激分子时，可直接将抗原提呈给CD8+T细胞，刺激其合成IL-2，增殖分化为对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用的CTL，此途径称为CD8+T细胞的直接激活；当肿瘤细胞不表达或低表达共刺激分子时，CD8+T细胞还需活化的CD4+Th的辅助，此为CD8+T细胞的间接激活。
          • CTL主要通过两条途径对突变细胞或肿瘤细胞进行特异性杀伤，一是穿孔素-颗粒酶途径，二是Fas-FasL和TNF-TNFR途径或称死亡受体途径
        • (2)Th细胞的抗肿瘤作用
          • CD4+Th细胞不仅在CD8+CTL激活中起重要辅助作用，本身也能产生细胞因子和趋化因子间接参与抗肿瘤免疫效应。趋化因子能招募CTL和巨噬细胞等到肿瘤局部发挥效应；IFN可激活巨噬细胞、增强其对肿瘤细胞的吞噬和杀伤作用；TNF能直接诱导肿瘤细胞凋亡并诱导肿瘤血管坏死等。CD4+Th1细胞也可直接杀伤肿瘤细胞。
      • 2.固有免疫细胞的抗肿瘤效应
        • 固有免疫细胞也是抗肿瘤的重要效应细胞，包括NK、巨噬细胞、γδT和NKT细胞等。
        • (1)NK细胞的抗肿瘤作用
          • NK细胞是早期抗肿瘤的重要细胞，是抗肿瘤的第一道防线。NK细胞在趋化因子作用下迁移至肿瘤局部。由于突变细胞或肿瘤细胞表面的MHC I类分子缺失或降低，不能与NK细胞表面的抑制性受体(KIR)结合，不启动杀伤抑制信号；但其表面糖类配体可与NK表面的活化性受体(KAR)结合，从而激活NK细胞并发挥杀伤效应。NK细胞可通过四种方式杀伤靶细胞，包括ADCC、Fas/FasL途径、穿孔素-颗粒酶途径和通过释放TNF等细胞因子杀伤靶细胞。
        • (2)巨噬细胞的抗肿瘤作用
          • 巨噬细胞在肿瘤免疫中具有双重作用。一方面，巨噬细胞作为专职性APC通过提呈肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫应答，活化巨噬细胞可非特异吞噬，或通过ADCC杀伤肿瘤细胞，还可通过分泌TNF、NO等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。另一方面，巨噬细胞可被肿瘤细胞分泌的某些因子驯化，成为免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，能促进肿瘤的发展。
    • (二)免疫效应分子的抗肿瘤作用
      • 1.抗体在抗肿瘤免疫中的作用
        • 肿瘤细胞因表达肿瘤抗原而能激活B细胞分泌具有抗肿瘤作用的抗体。这些抗体可通过如下机制发挥抗肿瘤作用：
          • ①激活补体系统溶解肿瘤细胞；
          • ②IgG可介导巨噬细胞、NK细胞发挥ADCC效应；
          • ③抗体的调理吞噬作用；
          • ④抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，如封闭肿瘤细胞表面转铁蛋白受体，抑制肿瘤细胞生长。
        • 由于肿瘤抗原的免疫原性较弱，肿瘤患者体内自然产生的抗体不是抗肿瘤免疫的重要效应因素。相反，在某些情况下，肿瘤特异性抗体反而会干扰特异性肿瘤细胞杀伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体。此外，抗体还可使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失，从而促进肿瘤细胞转移。
      • 2.其他免疫效应分子
        • 在抗肿瘤免疫中的作用IFN 、TNF等细胞因子、补体分子以及多种酶类也具有非特异性的抑制或杀伤肿瘤细胞的作用。
• 肿瘤的免疫逃逸机制
  • 概述
    • 肿瘤免疫编辑学说是当前被认可的肿瘤免疫逃逸理论。该理论根据肿瘤的发展将其分为三个阶段：首先是清除期，此阶段机体的免疫监视功能通过抗肿瘤免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，如能清除突变细胞，机体则保持健康。其次是平衡期，在此阶段免疫系统和肿瘤细胞的斗争处于势均力敌的态势，免疫系统选择性地消灭一部分肿瘤细胞，另一部分肿瘤细胞通过突变等改变，力图逃避免疫系统的杀伤。肿瘤细胞在此阶段通过不断改变重塑自身特点的过程称为肿瘤免疫编辑。第三阶段即为免疫逃逸期，此时肿瘤细胞具备了抵抗免疫系统清除的功能并发展为具有临床表现的肿瘤。
  • 一、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力
    • 突变细胞在体内生长和增殖的过程中，部分免疫原性较强的细胞被机体的免疫系统所识别和杀伤，部分突变细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别和清除，导致肿瘤的形成。
    • 1.肿瘤细胞的肿瘤抗原缺失和抗原调变
      • 肿瘤表达抗原与正常蛋白差别很小，免疫原性弱，无法诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。在机体抗肿瘤免疫的压力下，肿瘤细胞表达的肿瘤抗原减少或丢失。从而使肿瘤细胞逃避免疫识别和杀伤，此为抗原调变。
    • 2.肿瘤细胞MHC I类分子表达低下
      • 肿瘤细胞表面MHC I类分子的表达通常缺陷或表达低下，致使肿瘤细胞不能或弱提呈肿瘤抗原，无法诱导CTL以杀伤肿瘤细胞。
    • 3.肿瘤细胞共刺激信号异常
      • 尽管某些肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，具有一定的免疫原性(可提供T细胞活化的第一信号)，但其很少表达CD80和CD86等共刺激分子，却表达PD-L1等共抑制分子，因而不能为T细胞活化提供第二信号，无法有效诱导抗肿瘤免疫应答，T细胞的失能使机体对肿瘤产生免疫耐受。
    • 4.肿瘤细胞表达或分泌某些免疫分子抑制机体的抗肿瘤免疫功能
      • 包括能促进肿瘤细胞生长的表皮细胞生长因子以及具有强大的免疫抑制作用、可抑制机体抗肿瘤免疫应答的细胞因子等。肿瘤细胞表达FasL可诱导肿瘤特异性T细胞凋亡。
    • 5.肿瘤细胞主动诱导Treg和MDSC的产生
      • 肿瘤细胞可主动诱导荷瘤机体产生Treg和MDSC等调节性细胞，抑制机体的抗肿瘤免疫应答。
    • 6.肿瘤细胞的抗凋亡作用
      • 肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子，不表达或弱表达Fas等凋亡诱导分子，从而抵抗CTL等诱导的凋亡，逃避杀伤效应。
  • 二、肿瘤微环境的作用
    • 肿瘤发生的微环境内包含各种能抑制和促进肿瘤细胞分化、增殖、转移的复杂成分，也包含能抑制和促进机体免疫细胞分化功能和效应的复杂成分。肿瘤与微环境之间既相互依存，又相互促进，也存在相互拮抗和相互斗争。某些个体形成肿瘤的原因之一是肿瘤微环境促进了肿瘤细胞的生长，保护了肿瘤细胞免受免疫效应细胞的清除
  • 三、宿主免疫功能的影响
    • 宿主免疫功能的高低也是肿瘤细胞实现免疫逃逸的关键。当宿主处于免疫功能低下状态时，有助于肿瘤逃避宿主免疫系统的攻击。肿瘤细胞本身产生的免疫抑制因子及其诱导产生的免疫抑制细胞也能导致宿主免疫功能低下或免疫抑制，从而在免疫应答诱导和效应等多个环节抑制机体抗肿瘤免疫应答。
• 肿瘤免疫诊断与免疫防治
  • 一、肿瘤的免疫诊断
    • 检测肿瘤抗原是最常用的肿瘤免疫诊断方法。对肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物水平的动态检测和评估还有助于对肿瘤患者预后的判断。
  • 二、肿瘤的免疫治疗
    • (一)肿瘤免疫治疗的意义
      • 肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。免疫疗法主要清除少量的或已播散的肿瘤细胞，对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、放化疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果并有助于防止肿瘤复发和转移。
    • (二)肿瘤免疫治疗的分类
      • 1.肿瘤的主动免疫治疗
        • 肿瘤的主动免疫治疗是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的手段激活针对肿瘤抗原的免疫应答。给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗，有助于诱导抗肿瘤免疫应答。该类方法对于清除手术后残留的微小转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤复发与转移有较好的效果。
      • 2.肿瘤的被动免疫治疗
        • 肿瘤的被动免疫治疗是给机体输注外源性免疫效应物质，包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。该疗法不依赖于宿主本身的免疫功能状态，可比较快速地发挥治疗作用。
      • 3.肿瘤的免疫检查点治疗
        • 解除肿瘤患者的免疫抑制状态以治疗肿瘤是肿瘤免疫治疗理论和应用方面的最大突破，最突出的进展是免疫检查点疗法。免疫检查点分子是一类免疫抑制性分子，可调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。免疫检查点疗法是通过靶向共抑制或共刺激信号等一系列途径，以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。
  • 三、对病原体所致肿瘤的预防
    • 已知多种病原体感染与高发的肿瘤有关，如HBV或HCV感染与原发性肝癌、HPV感染与宫颈癌等。制备相关的病原体疫苗或探索新的干预方式将可能降低这些肿瘤的发生。成功的范例是HPV疫苗应用于宫颈癌的预防。
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