临床执医-医学免疫学-011黏膜免疫

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011黏膜免疫

• 黏膜免疫系统的组成
  • 概述
    • 一个成年人的黏膜上皮细胞层覆盖了约400m2的面积。黏膜表面是与外界抗原直接接触的门户，大部分病原体是经黏膜感染，因此黏膜免疫是机体抵抗感染的第一道防线。此外，黏膜免疫系统还对机体的免疫应答具有重要的调控作用。
  • 一、黏膜免疫系统的组织结构
    • 黏膜系统包括胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道及与之相关联的外分泌腺，如眼结膜和泪腺、唾液腺及泌乳期的乳腺等。黏膜免疫系统由覆盖于黏膜系统内表面的黏膜上皮组织、黏膜相关淋巴组织(MALT)、肠上皮细胞和免疫细胞及其产生的分子或分泌物，以及黏膜正常栖息微生物群或“共生菌群”构成。
  • 二、黏膜组织屏障
    • 黏膜上皮组织可分泌大量黏液，黏液中含有黏蛋白，具有阻止微生物附着于上皮的作用。上皮细胞还可分泌多种抗菌肽，如肠道上皮细胞分泌防御素及溶菌酶类。位于小肠隐窝区基底部的潘氏细胞可分泌隐窝素和防御素。肺组织细胞也可分泌防御素和具有促进吞噬作用的表面活性蛋白。防御素是一种阳离子小分子肽，可通过穿透细菌胞膜使其裂解。防御素还能通过与易感细胞的病毒受体结合阻断病毒的吸附与感染。此外，肠上皮细胞间可通过紧密连接蛋白等形成紧密连接，阻止直径大于0.6~1.2nm的肠腔内抗原物质的进入。胃内酸性环境是抵御病原微生物感染的有效化学屏障。肠蠕动和呼吸道上皮纤毛运动也可清除病原微生物。
  • 三、黏膜相关淋巴组织
    • 黏膜相关淋巴组织(MALT)是黏膜免疫系统的主要组成部分，包括位于肠道的肠相关淋巴组织(GALT)，位于鼻腔及呼吸道的鼻咽相关淋巴组织(NALT)和支气管相关淋巴组织(BALT)。GALT包括位于小肠壁的派尔集合淋巴结(PP)、散在于整个肠道的独立淋巴滤泡、阑尾和韦氏环，后者是指位于口腔后部消化道及呼吸道入口处的由腭扁桃体、腺样体和舌扁桃体共同组成的结构。PP是启动肠道免疫应答的极为重要的部位，是由淋巴细胞聚集形成的、向肠腔突起的圆顶状结构。在人的小肠中约有100~200个PP。PP的上皮层下的区域富含DC、T细胞及B细胞滤泡。此外，在大肠、小肠内还遍布数以千计的独立淋巴滤泡，这些独立淋巴滤泡主要包含B淋巴细胞。PP 和独立淋巴滤泡经淋巴管与引流的肠系膜淋巴结相连。肠系膜淋巴结是体内最大的淋巴结群，在启动针对肠道抗原的免疫应答中起着至关重要的作用。PP 、独立淋巴滤泡及肠系膜淋巴结是肠黏膜免疫细胞识别抗原和活化的主要部位，被称为黏膜免疫应答的“诱导部位”。
  • 四、肠道共生菌群
    • 健康的肠道正常情况下聚居着上千种不同的非致病菌，统称为“共生菌群”，但机体并不产生针对这些菌群的有害免疫应答。肠道共生菌可辅助营养物质的摄取代谢和毒素降解；可维持上皮组织屏障以阻止病原菌的入侵和聚居；还可通过与致病菌竞争空间及养料、产生抗微生物物质、抑制有利于病原菌入侵的上皮组织炎性反应等来保证肠道微环境的稳定。肠道共生菌还有调控免疫细胞分化的作用。
• 黏膜免疫系统的细胞及功能
  • 一、黏膜上皮组织及其固有免疫功能
    • 肠道上皮细胞包括肠细胞、肠内分泌细胞、杯状细胞、M细胞和潘氏细胞等。
    • 1.肠细胞
      • 肠黏膜上皮细胞具有跨细胞运送作用，可摄取肠腔内分子和颗粒，将其以囊泡形式转运到细胞基底面，或将细胞基底面的蛋白分子转运到肠腔，此过程称为“转吞作用”。
      • 肠黏膜上皮还发挥固有免疫效应。肠上皮细胞表达多种模式识别受体(PRR)识别肠道共生菌或致病菌，还可调控潘氏细胞释放防御素，对肠道菌群组成进行调控。
      • 肠黏膜上皮细胞还可分泌多种细胞因子，促进肠道炎症反应和调节黏膜局部T细胞增殖和活化以及B细胞产生Ig，直接或间接调控肠道黏膜的屏障功能。肠黏膜上皮细胞还具有抗原提呈的作用。
    • 2.微皱褶细胞(M细胞)
      • 将黏膜相关淋巴组织(MALT)与肠腔分隔开来的是滤泡相关上皮(FAE)，其中含有少数特化的、对抗原具有“胞吞转运”作用的上皮细胞，即M细胞。M细胞可直接将肠腔内的蛋白质及颗粒物(病毒、细菌、微小寄生虫)等抗原物质内吞并转送至派尔集合淋巴结(PP)。M细胞可为肠黏膜T、B细胞转运抗原物质，促使诱导特异性免疫应答。
  • 二、黏膜淋巴细胞及适应性免疫
    • (一)黏膜上皮内淋巴细胞
      • 上皮内淋巴细胞(IEL)是分布在上皮细胞间的较小的淋巴细胞，广泛存在于皮肤、大小肠上皮、胆管、口腔、肺、上呼吸道及生殖道等。IEL多位于肠道的柱状上皮层内。肠道IEL具有共同的表型及功能特性：
        • ①几乎全部是T细胞，主要分布在覆盖PP的上皮组织中；
        • ②多为γδT细胞；
        • ③约80%的IEL呈现CD8表型，但只分泌少量细胞因子。
      • IEL参与维持黏膜上皮组织稳态和局部的免疫平衡，大部分小肠CD8+ IEL是针对病毒、细菌、寄生虫等感染的杀伤性效应细胞。
    • (二)黏膜固有层淋巴细胞
      • 1.黏膜效应T细胞
        • 肠黏膜固有层CD4+和CD8+T细胞的比例约3:1。固有层多见效应性Th1和Th17细胞，在正常肠道内可产生大量细胞因子。
      • 2.黏膜B细胞
        • 在肠相关淋巴组织(GALT)中PP及其生发中心(GC)内分布着能产生IgA的B细胞。共生菌或外来微生物抗原通常以依赖T细胞的方式诱导PP内B细胞生成IgA+B细胞。B细胞最终分化为浆细胞，分泌IgA二聚体。
        • 位于肠黏膜的B1细胞可对共生菌和病原菌来源的非T细胞依赖抗原(TI-Ag)发生应答，产生SIgA抗体。分泌到肠腔的SIgA具有抑制微生物黏附于上皮组织的作用，并可中和微生物产生的酶或毒素，参与肠道黏膜防御病原体入侵，在维持宿主和共生菌群间的稳态和平衡中起重要作用。此外，已进入黏膜固有层的细菌脂多糖和病毒，还可与SIgA形成IgA-抗原复合物并被转运到肠腔，排出体外。
      • 3.黏膜淋巴细胞的再循环
        • 一旦受到抗原刺激，这些受抗原刺激的淋巴细胞会离开PP，经肠系膜淋巴结到达胸导管，最终经血液迁移回到肠道黏膜固有层或上皮层成为效应或记忆T和B细胞。肠黏膜固有层聚集了已分化的、抗原特异性的效应T细胞及浆细胞，被称为黏膜免疫“效应部位”。
        • 黏膜局部受抗原刺激产生的抗原特异性T和B细胞可以从局部免疫应答起始部位迁出并最终归巢至体内不同的黏膜效应部位，如经口腔、鼻腔或肠道等免疫途径接种抗原可诱导全身性黏膜免疫应答。
    • (三)黏膜组织特有的DC
      • DC在维持肠道黏膜稳态及诱导对致病菌的免疫应答中起必不可少的作用。DC可接受由M细胞或FcRn转运的肠腔抗原，还可通过吞噬含有抗原物质的凋亡上皮细胞获取抗原，DC也可伸出细胞突起穿越上皮细胞间隙捕获肠腔内抗原。
  • 三、黏膜免疫耐受的形成
    • 黏膜免疫系统必须维持针对外来抗原的免疫应答与免疫稳态之间的平衡。肠道内绝大部分抗原物质来自食物及共生菌，对机体无害且有益处。尽管这些抗原不曾进入胸腺诱导的中枢免疫耐受，但也不会引起肠道的炎性免疫应答，这是因为黏膜免疫系统针对经口腔进入的蛋白质抗原诱导了“口服耐受”。口服耐受主要是诱导特异性Treg的产生。肠系膜淋巴结是诱导Treg产生的主要场所，黏膜固有层捕获食物蛋白抗原后迁移到肠系膜淋巴结，并在此诱导能返回肠道固有层的特异性Treg。
  • 四、黏膜相关炎症性疾病
    • 炎性肠病(IBD)是一种肠道慢性炎症性疾病，其发病慢，病程长并可反复发作，且与肠癌发病相关。IBD是一种复杂的疾病，病因包括遗传、环境及肠道菌群的改变。肠道的菌群失调是IBD的主要免疫病理成因。在遗传易感的个体中，环境变化(饮食、感染及抗生素)造成的肠道菌群变化，可导致肠道黏膜屏障的完整性受损和通透性增强，使病原菌易于穿过黏膜上皮屏障，造成固有免疫细胞和效应T细胞(Th1、Th17)的异常活化，产生大量炎症因子，打破相关免疫耐受，最终导致炎症性肠病的发生。
• 临床执医 医学免疫学 011 黏膜免疫